去年我們給大家介紹了一款療效好到哭的神秘“網紅藥”——Napabucasin（代號：BBI608），它紅到什麼程度呢？那就是還未上市，但不少人已經想象它上市了！
然而這個消息並不屬實。雖然早在2016年6月和11月，美國FDA就已授予Napabucasin的兩個孤兒藥（罕見病藥，並享受政策支持）資格——分別是胃或食管交界處腫瘤以及“萬癌之王”的胰腺癌，但它的上市之路並沒有想象的順利。
回望Napabucasin的光榮之路
Napabucasin非常特殊，“瞄準”的不是基因突變，而是細胞中一個重要蛋白-STAT3，打擊該蛋白可以打到腫瘤細胞的“大boss”——腫瘤幹細胞，通俗地說就是打擊了“腫瘤之樹”的根。
或許正因為如此，Napabucasin的早期(I/II)臨床試驗數據十分好看，而且不止針對一個癌種，下方是來自Napabucasin官網圖，可用於多種轉移性實體瘤。
詳細的早期腫瘤療效數據見下，，在I/II期臨床試驗中，Napabucasin針對胰腺癌、結腸癌、卵巢癌、肝癌等療效顯著，控制率均達到80%以上，肝癌的控制率甚至達到100%，所以大家對它的期待可想而知。
- “萬癌之王”-胰腺癌，腫瘤控制率高達92%
- 胃或食管交界處腫瘤，腫瘤控制率高達75%
- 非小細胞肺癌，腫瘤控制率高達78%
- 結腸癌，腫瘤控制率高達83%
- 乳腺癌，腫瘤控制率為50%
- 卵巢癌，腫瘤控制率為81%
- “第一殺手”腦膠質瘤，腫瘤控制率為55%
- 晚期黑色素瘤，腫瘤控制率為41.7%
- 肝癌，腫瘤控制率最高為100%
但不知是不是希望越大失望越大，在最近2018 ASCO年會更新的新數據中，Napabucasin的III期數據（獲批的關鍵性）並不樂觀。
如今長路漫漫
◆BRIGHTER試驗：Napabucasin聯合紫杉醇（PTX）治療胃癌和胃食管交界（GEJ） 腺癌III期臨床試驗未獲益
試驗內容：研究招募了714例先前接受過治療的晚期胃癌和GEJ腺癌患者，按1：1比例隨機分配接受（Napabucasin組）Napabucasin（總日劑量960mg）+ 每週PTX（80mg/m2），以及另一組（PBO組）安慰劑 +每週PTX （80mg/m2）。
療效：
安全性：Napabucasin組和PBO組的不良反應總髮生率（AEs）為98.6％與96.6％，沒有任何附加毒性。Napabucasin組和PBO組的≥3級AE發生率分別為69.2％和59.7％，≥3級腹瀉的發生率分別為16.0％和1.4％。
由此可見，雖然Napabucasin聯合PTX的方案毒性可耐受，但相對對照組並沒有改善患者的OS或PFS。即使獲得孤兒藥資格在前，此方案的III期結果的確很不令人滿意。
或許Napabucasin也感覺到了自己在胃癌及胃食管交界處腫瘤的限制，今天的Napabucasin依然廣撒網，首先是晚期胸腺瘤和胸腺癌患者。
◆Napabucasin聯合紫杉醇 （PTX） 治療晚期胸腺瘤和胸腺癌患者的臨床1b期試驗
試驗內容：研究共招募16例胸腺瘤和胸腺癌患者（6例胸腺癌，10例胸腺瘤），患者在每4週中的3週期間接受每天兩次 (BID) 服用240 mg 或480 mg Napabucasin聯合每週一次 80mg/m2 PTX 靜脈注射。每8周進行一次腫瘤評估。
療效：
6例胸腺癌患者中，4例部分緩解（PR），1例病情穩定（SD），客觀緩解率（ORR）為67％；疾病控制率（DCR，CR、PR或SD的百分比）為83％。1例患者在第10周時仍接受治療，且未進展（PD），第24周時無進展生存比例為60％（3/5）。
10例胸腺瘤患者中， 2例PR，3例SD。ORR為25％，DCR為63％。3例患者（30％）分別在6周、6周和18周仍接受治療，且無PD。 第24周時無PD的生存比例為43％ （3/7） 。
安全性：3級不良反應 (AE) 包括：腹瀉13％；嘔吐6％；腹痛7％。研究過程中有2例死亡可判定為與治療無關（腸穿孔、自身免疫性心肌炎；兩例均為胸腺瘤患者）。
在既往接受過大量治療的晚期胸腺癌和胸腺瘤患者中，Napabucasin聯合PTX療法顯示出臨床活性和合理的臨床安全性。 對該人群 （尤其是在胸腺癌患者中） 採用這一聯合治療方案應加以進一步的臨床評估。
另外，Napabucasin還聯合了PD-1免疫抑制劑用於轉移性結直腸癌患者中。
◆在轉移性結直腸癌患者中聯用Napabucasin和Pembrolizumab（派姆單抗，商品名 Keytruda）的多中心I/II期臨床試驗（SCOOP研究）：EPOC1503
試驗內容：招募的轉移性結直腸癌 （mCRC）患者被分為兩組， A隊列（微衛星不穩定性-高：MSI-H ）10名患者，B隊列（非MSI-H）37名患者，每日兩次480 mg BBI608和派姆單抗聯用。
療效：
A隊列3名患者中有2名出現確認的部分緩解。
B隊列中12名右半結腸癌患者中，1名出現確認的部分緩解，其癌胚抗原（CEA）水平顯著下降，2例患者的疾病穩定持續超過16周。治療前對腫瘤樣本進行免疫組化的結果證實，出現部分緩解的患者有PD-L1、CD8和MHC-I高表達。
安全性：試驗中未出現重度或非預期不良反應。
結論：Napabucasin和派姆單抗聯合治療對右半原發性mCRC患者展現出初步有效性數據，而且與MSI表達狀態無關，並且毒性可耐受，但是仍需要進一步的臨床驗證。
◆在轉移性胰腺癌 （mPDAC） 患者中聯合使用Napabucasin、白蛋白結合型紫杉醇（nPTX）和吉西他濱（Gem）的Ib/II期試驗
試驗內容：試驗共招募59名患者，其中47名（79.7%）為初治患者，12名（20.3%）有既往輔助治療史。患者接受每日兩次240 mg Napabucasin、每週一次125 mg/m2 nPTX（共兩劑）和每四周給藥3周的1000mg/m2 Gem治療，直至疾病進展或滿足其他中斷治療的標準。
療效：在全部59名患者中，46名患者的疾病得到了控制，疾病控制率（DCR）為78.0%，其中2名患者出現完全緩解（CR，3.4%），26名出現了部分緩解（PR，44.1%）， mPFS和mOS分別為7.06和9.59個月。在符合CanStem111P納入標準的29名患者中，mPFS和mOS分別為7.10和12.62個月。
安全性：最常見的不良反應為I級腹瀉、神經病變、發熱和I/II級噁心和疲勞。
Napabucasin與nPTX和Gem聯用耐受性好，且對比文獻報道nPTX+Gem聯用的結果，緩解率和生存期都略微有了改善，不過下一步仍需要研究者們進行III期研究，進行直接對比，看究竟著這個藥物是否真的能提升療效。
雄關漫道上要走下神壇?
從帶著光環走入大家視野到今天，Napabucasin似乎讓大家等的久了些，先後在結直腸癌、胃食管交界處腫瘤的III期試驗結果失敗，更讓它的神奇色彩消失了大半。另外在胰腺癌上數據的遲遲未動，似乎也不是太好的兆頭。
如果只能在早期顯示優勢，卻在大型對比數據前敗下陣來，Napabucasin不知還能不能撐得起“神藥”的稱呼，期待更多III期數據。
我們經常會聽到各種癌症被“攻破”的重磅消息，新聞裡充斥著“控制率100%”、“腫瘤完全消失”、“驚人的緩解率”等，實際上很多療法或藥物在動物實驗或者是很早期的I、II期研究階段，都有很驚人的效果，但是到了III期就現了“原形”，無法在嚴格的對照中顯示神力,而這些神力突然消失的藥物，還佔了十之八九 。
新藥的研發上市，都要通過如此痛苦和漫長的過程，目的也是讓患者能用上真正的好藥。對於這些新聞裡充滿希望的好藥，我們除了參加臨床試驗，也只能充滿希望地再等等。
1.Maitri Kalra et,al, A phase 1b study of napabucasin (NAPA) + weekly paclitaxel (PTX) in patients (pts) with advanced thymoma and thymic carcinoma，J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e20578)
2.Eiji Shinozaki et,al, Multicenter phase I/II trial of BBI608 and pembrolizumab combination in patients with metastatic colorectal cancer (SCOOP Study): EPOC1503, J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3530)
3.Tanios S. et,al, Phase 1b/2 trial of cancer stemness inhibitor napabucasin (NAPA) + nab- paclitaxel (nPTX) and gemcitabine (Gem) in metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC), J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 4110)
4.http://www.bostonbiomedical.com/pipeline/clinical-trials
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