KEYNOTE-158（NCT02628067）是一項單臂、開放標籤的II期籃子研究（basket study），評價帕博利珠單抗（Pembrolizumab，一種IgG4抗PD-1單克隆抗體）在初治或經治的11種實體瘤的晚期患者的抗腫瘤活性，納入的癌種包括肛門鱗狀細胞癌、膽囊腺癌（膽囊或膽道(肝內或肝外膽管癌)除了壺腹以外）、肺、闌尾、小腸，結腸，直腸或胰腺的神經內分泌腫瘤（高分化和中分化）、子宮內膜癌(肉瘤和間充質腫瘤除外)、宮頸鱗狀細胞癌、外陰鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、間皮瘤、甲狀腺癌、唾液腺癌(不包括肉瘤和間充質腫瘤)或任何晚期實體腫瘤，除了高度微衛星不穩定性結直腸癌(CRC)。
近30年來小細胞肺癌的研究進展及其緩慢，其治療方式和藥物基本無變化，因此其生存改善並不明顯。因此，SCLC的治療探索從未止步。近年來，免疫治療因低毒高效被廣泛應用於各大癌種，SCLC就是其中之一。2018年ASCO發佈了Keynote-158研究SCLC部分的數據。
背景
KEYNOTE-158（NCT02628067）是一項II期籃子研究（basket study），評價帕博利珠單抗（pembrolizumab，一種IgG4抗PD-1單克隆抗體）的抗腫瘤活性，納入了11個癌種的患者，其中也包括了小細胞肺癌（SCLC）患者。
方法
入組標準包括：患者年齡≥18歲，伴有晚期小細胞肺癌；疾病程度可以根據RECIST v1.1標準進行評判； ECOG評分≤1；疾病不可治癒，表現為既往治療失敗或進展、或對標準治療不耐受；能夠提供用於PD-L1和其他生物標誌物檢測的腫瘤樣品。帕博利珠單抗200 mg每3週一個療程，直至疾病進展或不能耐受治療毒性或至多用藥2年。主要終點指標是ORR、DOR和PFS，OS是次要終點指標，通過Kaplan-Meier方法估計。治療過程中，第一年每9周進行一次腫瘤影像學評估，之後每12周進行一次。腫瘤緩解根據RECIST v1.1標準，由獨立的中央放射學評審委員會進行判定。PD-L1陽性定義為PD-L1聯合陽性評分≥1%。
結果
在107名SCLC患者中，中位年齡為63歲（範圍24-84歲），85名患者（79%）曾經接受過1-2次治療。截止2017年8月23日數據分析時，36名（34%）患者仍然繼續在研究中；中位隨訪時間為10.1個月（範圍0.5-17.5）。PD-L1陽性患者42例（39%），PD-L1陰性50例（47%）；無微衛星不穩定性高（MSI-H）的患者，83名患者（78%）具有微衛星穩定型（MSS）腫瘤。總體來看，ORR為18.7%（20/107；95%CI，11.8-27.4），PD-L1陽性腫瘤患者ORR為35.7%（15/42；95%CI，21.6-52.0），PD-L1陰性腫瘤患者ORR為6.0% （3/50；95%CI，1.3-16.5）。總體而言，尚未達到中位DOR（範圍，2.1 +至13.2 + 個月）；12名患者（77%）的DOR≥9個月。所有患者中位PFS為2.0個月（95%CI，1.9-2.1），PD-L1陽性患者中為2.1個月（95%CI，2.0-9.9），PD-L1陰性的患者中位PFS為1.9個月（95%CI，1.6-2.0 ）。中位OS總體為9.1 個月（95%CI，5.7-14.6），PD-L1陽性腫瘤患者為14.6 個月（5.6-NE），PD -L1陰性患者為7.7 個月（95%CI，3.9-10.4）。63名患者（59%）發生治療相關的不良事件，並導致4例停藥和1例死亡（肺炎）。
結論
帕博利珠單抗在治療晚期小細胞肺癌患者中表現出理想的抗腫瘤活性和持久反應，特別是在PD-L1陽性的患者中療效更為顯著。
帕博利珠單抗治療晚期SCLC的總客觀有效率為19%，根據PD-L1表達情況的不同，患者療效也存在差異，PD-L1表達陽性患者有效率為35.7%，而PD-L1表達陰性患者的有效率僅有6%。截止2017年8月23日該數據統計分析時，中位緩解持續時間還未達到，初步估計在治療起效的患者中，大約有73%的患者有大於1年的緩解持續時間。PD-L1表達陽性的患者中位OS也達到了14.9個月，而傳統廣泛期SCLC的治療方式主要為EP或IP方案化療為主，其中位生存時間在7到12個月，而5年的生存率小於2%。與傳統化療相比較，帕博利珠單抗免疫治療顯著延長了患者的生存時間，因此，對於PD-L1表達陽性的SCLC患者，帕博利珠單抗免疫治療是一種可選的治療策略。化療和免疫治療同樣可以改善SCLC患者的生存，那麼免疫聯合化療效果如何呢？讓我們共同期待大型III期臨床研究KEYNOTE-604研究結果的公佈。
多中心1B期KEYNOTE-028研究結果顯示，在經治PD-L1表達陽性的晚期宮頸癌患者中，帕博利珠單抗單藥治療顯示出較好的抗腫瘤活性和良好的安全性。KEYNOTE-158研究同時也納入了部分宮頸癌患者，該研究前期82例患者的數據分析結果與KEYNOTE-028研究一致，確認了帕博利珠單抗單藥治療晚期宮頸癌的療效。KEYNOTE-158研究本次分析嘗試去探索全部98例經治晚期宮頸癌患者中帕博利珠單抗單藥的有效性和安全性。
目的
評估帕博利珠單抗單藥在經治晚期宮頸癌患者的抗腫瘤活性，包括客觀緩解率、緩解持續時間、無進展生存（PFS）和中生存（OS），同時評估藥物的安全性。
方法
入組標準包括：患者年齡≥18歲，組織學或細胞學確認的晚期宮頸癌；至少經過一線標準治療後進展或不能耐受； ECOG評分≤1；能夠提供用於PD-L1和其他生物標誌物檢測的腫瘤樣品。帕博利珠單抗200 mg每3週一個療程，直至疾病進展、不能耐受的毒副作用、患者拒絕用藥或者研究者決定停藥。根據RECIST v1.1來評估藥物療效，前12個月每9周評估一次，12個月以後每12周評估一次。該研究的主要研究終點是客觀緩解率（ORR），次要研究終點是緩解時間，PFS和OS。
結果
在98名晚期宮頸癌患者中，中位年齡為46歲（範圍24-75歲），34名患者（34.7%）曾經接受過1-2次治療。截止2018年1月15日數據分析時，中位緩解時間尚未達到，截止數據分析時，12例有效患者中6例患者療效仍在持續中。中位隨訪時間為10.2個月（範圍0.6-22.7）。PD-L1陽性患者82例（83.7%），PD-L1陰性15例（15.3%）。總體來看，ORR為12.2%（12/98；95%CI，6.5-20.4），PD-L1陽性腫瘤患者ORR為14.6%（12/82；95%CI，7.8-24.2），PD-L1陰性腫瘤患者ORR為0.0% （0/15；95%CI，0-21.8）。所有患者中位PFS為2.1個月（95%CI，2.0-2.2）。中位OS總體為9.4 個月（95%CI，7.7-13.1）。25名患者（25.5%）發生治療相關的不良事件，3-4級不良反應事件的發生率為5.1%，無藥物相關性死亡事件發生。
結論
經治晚期宮頸癌患者的ORR為12.2%，其中3例患者出現完全緩解。PD-L1陽性82例患者的ORR為14.6%，而15例PD-L1表達陰性患者免疫治療無效。中位緩解時間尚未達到，截止數據分析時，12例有效患者中6例患者療效仍在持續中。該研究PD-L1陽性患者療效和KEYNOTE-028、KEYNOTE-158前分析結果一致，安全性數據也基本和其他晚期癌種一致。
由於KEYNOTE-158研究入組PD-L1表達陰性患者較少，僅有15例，均無療效，而PD-L1陽性患者中14.6%患者療效為CR或PR，說明基於生物標誌物PD-L1表達情況來選擇能從帕博利珠單抗免疫治療獲益的宮頸癌患者人群。基於KEYNOTE-158研究數據，美國FDA批准帕博利珠單抗上市，用於治至少經過一線治療的PD-L1表達陽性的晚期宮頸癌患者。帕博利珠單抗成為首個獲批用於二線治療晚期宮頸癌的抗PD-L1藥物，尤其為PD-L1表達陽性患者帶來了新希望。
綜上所述，無論是SCLC還是宮頸癌，PD-L1表達陽性患者更能從帕博利珠單抗免疫治療中獲益，因此該類患者在應用帕博利珠單抗免疫證治療前應該先行PD-L1表達情況檢測，真正達到精準治療，檢測先行。KEYNOTE-158其他癌種研究結果將陸續公佈，希望免疫治療同樣也可以給其他癌種患者帶來生存獲益。
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