近日，記者從中山大學腫瘤防治中心獲悉，該中心黃欣、藍春燕教授團隊最新卵巢癌研究成果於《柳葉刀·腫瘤》在線發表。這也是自國際醫學界頂級腫瘤學雜誌創刊以來，首次由中國大陸婦科腫瘤醫生所主導的臨床研究成果在該雜誌發表，充分體現國際同行對此研究的高度認可；同時，也開創了鉑耐藥卵巢癌門診關於口服靶向藥物聯合治療的先河，具有非常重要現實臨床指導意義，也具有歷史裡程碑的意義。
研究團隊成員進行病例分析。楊森 攝
據瞭解，卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，其死亡率一直高居婦科惡性腫瘤的首位。2015年，中國約有52,100例新發病例，約有22,500名患者因此死亡。超過70%的患者在就診時已為疾病晚期。
黃欣教授表示，目前，晚期卵巢癌的標準治療方式主要包括卵巢癌全面分期術、腫瘤細胞減滅術以及術後以鉑為基礎的一線化療。儘管20年多來，隨著外科手術技能的提升，以及紫杉醇類、鉑類和眾多二線化療藥物的臨床應用，卵巢癌患者的預後得到了明顯的改善，但晚期患者的5年生存率仍然不足30%。大部分晚期患者在完成了標準的治療後最終出現疾病復發。
臨床上，化療結束6個月以後出現的復發為鉑敏感型復發；6個月以內復發的則為鉑耐藥型復發。但可惜的是，幾乎所有鉑敏感型的患者最終都會發展為對鉑類耐藥，這些患者預後差，生存期短，而鉑耐藥型卵巢癌治療選擇非常有限，可試用的化療藥物包括脂質體阿黴素、吉西他濱、拓撲替康、依託泊苷、多西他賽等，但這些單藥化療方案的客觀有效率（ORR）大約只有10%-30%，其中位無進展生存期（PFS）僅為3-4個月。因此，臨床上通過尋找新的有效藥物治療鉑耐藥患者顯得尤為迫切。
抗血管生成藥物與化療藥物的聯合應用
近年來的臨床研究證據表明，抗血管生成藥物與化療藥物的聯合應用，能有效改善鉑耐藥卵巢癌患者的預後。例如在AURELIA（研究項目）研究中，貝伐單抗聯合化療方案對比單純化療，能使鉑耐藥患者的PFS由3.4個月提高到了6.7個月。另外，在MITO-11（研究項目）研究中，口服帕唑帕尼+紫杉醇周療（即每週給藥1次）方案也使鉑耐藥患者的PFS由單純使用紫杉醇周療的3.5個月提高到了6.3個月。儘管傳統藥物在卵巢癌中的療效已被證明，但一方面，由於其需要定期靜脈給藥和住院治療等諸多不便，加之費用昂貴，並且部分容易發生超敏反應等因素，在一定程度上影響了其在臨床的應用推廣。另一方面，多種抗血管生成藥暫時還未在中國大陸上市。因此，黃欣、藍春燕教授研究團隊把目光投向了國產新一代小分子抗血管生成（VEGFR2）靶向藥物阿帕替尼。
國產藥物有效延長生命線至8.1個月
阿帕替尼作為我國自主研發的靶向治療新藥，其單藥的抗腫瘤作用已在胃腸道癌多個臨床研究中得到證實，並於2014年獲得我國SFDA批准上市。根據臨床前的研究結果顯示，一方面，阿帕替尼與細胞毒藥物（通過改變DNA的結構而損害其功能，從而抑制細胞有絲分裂）的聯合有協同作用。另一方面，週期特異性抗腫瘤藥物依託泊苷（通過作用於DNA拓撲異構酶Ⅱ，干擾DNA的合成和複製），是複發性卵巢癌治療的簡便、性價比高的有效藥物。這兩者的聯合應用存在協同作用，無明顯毒性疊加，對長期姑息治療的難治性卵巢癌，極具吸引力。
2016年8月，研究團隊正式啟動“阿帕替尼聯合依託泊苷治療鉑耐藥性卵巢上皮癌的一項前瞻、單臂、開放性Ⅱ期臨床研究”。該研究共收治35例鉑耐藥性上皮性卵巢癌患者，在意向治療人群中，客觀有效率（ORR）為54.3%，疾病控制率（DCR）為85.7%；在符合方案人群中，ORR為61.3%，DCR為96.8%。同時，該研究觀察到中位無進展生存期（PFS）為8.1個月。此外，由於該治療方案的不良反應容易耐受，所以患者均能在門診接受治療。
費用便宜 服用方便
藍春燕教授解釋，新型口服靶向藥物阿帕替尼聯合傳統口服週期特異性抗腫瘤藥物依託泊苷的治療方案，研究結果令人鼓舞。該聯合方案的客觀有效率（ORR）及無進展生存期（PFS）均高於現有的國際共識治療方案。另外，值得注意的是，與傳統方案相比，阿帕替尼與依託泊苷均為口服制劑，兩者聯合的全口服方案，應用簡便，可有效提高患者治療的依從性，明顯提高患者的生活質量。此外，該治療方案能顯著減少住院的時間與治療費用，節約了大量醫療資源，一個療程治療費用約2萬—4萬元，而這一新的聯合化療方案每個月治療費用8千多元，且其中80%可醫保報銷，並且節省了住院費用，非常適合難治復發卵巢癌患者作為常用的治療方案，特別是適合像中國這樣的發展中國家，具有很好的臨床推廣應用前景。
據藍春燕教授透露，未來將繼續擴大樣本量，啟動三期臨床研究，並將研究結果與國際公認的標準治療方案進行對比，作進一步的深入研究。
預計三期研究將招募超百名患者作為受試者，受試者可免費獲得藥物，“成果有望改寫臨床耐藥性卵巢癌治療指南，造福廣大患者”。她說。
卵巢癌易患人群
王寅教授表示，卵巢癌易患人群主要有：1.有家族史的人，直系親屬裡有患卵巢癌、乳腺癌的人，且患病的親屬越多，越容易得卵巢癌；另一個最近比較火的遺傳因素就是如果此人有BRCA1或BRCA2基因突變，其終身罹患卵巢癌的風險高達60%；2.持續的排卵，未產、不孕是危險因素，多次妊娠、口服避孕藥是保護因素 3.環境因素，二手菸之類。
他指出，卵巢癌早期沒有任何症狀和體徵，也沒有有效的檢測指標，所以就診的卵巢癌大部分都是晚期，早期的病人通常是在看其他病或者體檢的時候偶然發現的。
廣東科技報記者 姚贊原 通訊員 餘廣彪 楊森
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