近日，记者从中山大学肿瘤防治中心获悉，该中心黄欣、蓝春燕教授团队最新卵巢癌研究成果于《柳叶刀·肿瘤》在线发表。这也是自国际医学界顶级肿瘤学杂志创刊以来，首次由中国大陆妇科肿瘤医生所主导的临床研究成果在该杂志发表，充分体现国际同行对此研究的高度认可；同时，也开创了铂耐药卵巢癌门诊关于口服靶向药物联合治疗的先河，具有非常重要现实临床指导意义，也具有历史里程碑的意义。
研究团队成员进行病例分析。杨森 摄
据了解，卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其死亡率一直高居妇科恶性肿瘤的首位。2015年，中国约有52,100例新发病例，约有22,500名患者因此死亡。超过70%的患者在就诊时已为疾病晚期。
黄欣教授表示，目前，晚期卵巢癌的标准治疗方式主要包括卵巢癌全面分期术、肿瘤细胞减灭术以及术后以铂为基础的一线化疗。尽管20年多来，随着外科手术技能的提升，以及紫杉醇类、铂类和众多二线化疗药物的临床应用，卵巢癌患者的预后得到了明显的改善，但晚期患者的5年生存率仍然不足30%。大部分晚期患者在完成了标准的治疗后最终出现疾病复发。
临床上，化疗结束6个月以后出现的复发为铂敏感型复发；6个月以内复发的则为铂耐药型复发。但可惜的是，几乎所有铂敏感型的患者最终都会发展为对铂类耐药，这些患者预后差，生存期短，而铂耐药型卵巢癌治疗选择非常有限，可试用的化疗药物包括脂质体阿霉素、吉西他滨、拓扑替康、依托泊苷、多西他赛等，但这些单药化疗方案的客观有效率（ORR）大约只有10%-30%，其中位无进展生存期（PFS）仅为3-4个月。因此，临床上通过寻找新的有效药物治疗铂耐药患者显得尤为迫切。
抗血管生成药物与化疗药物的联合应用
近年来的临床研究证据表明，抗血管生成药物与化疗药物的联合应用，能有效改善铂耐药卵巢癌患者的预后。例如在AURELIA（研究项目）研究中，贝伐单抗联合化疗方案对比单纯化疗，能使铂耐药患者的PFS由3.4个月提高到了6.7个月。另外，在MITO-11（研究项目）研究中，口服帕唑帕尼+紫杉醇周疗（即每周给药1次）方案也使铂耐药患者的PFS由单纯使用紫杉醇周疗的3.5个月提高到了6.3个月。尽管传统药物在卵巢癌中的疗效已被证明，但一方面，由于其需要定期静脉给药和住院治疗等诸多不便，加之费用昂贵，并且部分容易发生超敏反应等因素，在一定程度上影响了其在临床的应用推广。另一方面，多种抗血管生成药暂时还未在中国大陆上市。因此，黄欣、蓝春燕教授研究团队把目光投向了国产新一代小分子抗血管生成（VEGFR2）靶向药物阿帕替尼。
国产药物有效延长生命线至8.1个月
阿帕替尼作为我国自主研发的靶向治疗新药，其单药的抗肿瘤作用已在胃肠道癌多个临床研究中得到证实，并于2014年获得我国SFDA批准上市。根据临床前的研究结果显示，一方面，阿帕替尼与细胞毒药物（通过改变DNA的结构而损害其功能，从而抑制细胞有丝分裂）的联合有协同作用。另一方面，周期特异性抗肿瘤药物依托泊苷（通过作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，干扰DNA的合成和复制），是复发性卵巢癌治疗的简便、性价比高的有效药物。这两者的联合应用存在协同作用，无明显毒性叠加，对长期姑息治疗的难治性卵巢癌，极具吸引力。
2016年8月，研究团队正式启动“阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂耐药性卵巢上皮癌的一项前瞻、单臂、开放性Ⅱ期临床研究”。该研究共收治35例铂耐药性上皮性卵巢癌患者，在意向治疗人群中，客观有效率（ORR）为54.3%，疾病控制率（DCR）为85.7%；在符合方案人群中，ORR为61.3%，DCR为96.8%。同时，该研究观察到中位无进展生存期（PFS）为8.1个月。此外，由于该治疗方案的不良反应容易耐受，所以患者均能在门诊接受治疗。
费用便宜 服用方便
蓝春燕教授解释，新型口服靶向药物阿帕替尼联合传统口服周期特异性抗肿瘤药物依托泊苷的治疗方案，研究结果令人鼓舞。该联合方案的客观有效率（ORR）及无进展生存期（PFS）均高于现有的国际共识治疗方案。另外，值得注意的是，与传统方案相比，阿帕替尼与依托泊苷均为口服制剂，两者联合的全口服方案，应用简便，可有效提高患者治疗的依从性，明显提高患者的生活质量。此外，该治疗方案能显著减少住院的时间与治疗费用，节约了大量医疗资源，一个疗程治疗费用约2万—4万元，而这一新的联合化疗方案每个月治疗费用8千多元，且其中80%可医保报销，并且节省了住院费用，非常适合难治复发卵巢癌患者作为常用的治疗方案，特别是适合像中国这样的发展中国家，具有很好的临床推广应用前景。
据蓝春燕教授透露，未来将继续扩大样本量，启动三期临床研究，并将研究结果与国际公认的标准治疗方案进行对比，作进一步的深入研究。
预计三期研究将招募超百名患者作为受试者，受试者可免费获得药物，“成果有望改写临床耐药性卵巢癌治疗指南，造福广大患者”。她说。
卵巢癌易患人群
王寅教授表示，卵巢癌易患人群主要有：1.有家族史的人，直系亲属里有患卵巢癌、乳腺癌的人，且患病的亲属越多，越容易得卵巢癌；另一个最近比较火的遗传因素就是如果此人有BRCA1或BRCA2基因突变，其终身罹患卵巢癌的风险高达60%；2.持续的排卵，未产、不孕是危险因素，多次妊娠、口服避孕药是保护因素 3.环境因素，二手烟之类。
他指出，卵巢癌早期没有任何症状和体征，也没有有效的检测指标，所以就诊的卵巢癌大部分都是晚期，早期的病人通常是在看其他病或者体检的时候偶然发现的。
广东科技报记者 姚赞原 通讯员 余广彪 杨森
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