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治理問題疫苗，你有什麼好建議？
憤怒刷屏，不如一條有力量的治理建議。《知識分子》在最近一週推送了兩篇關於疫苗的文章（“美國的疫苗安全是如何監管的”、“問題疫苗的12個疑點和4個重要事實”），作為建設性討論的基礎，今天特公開徵集治理問題疫苗的建議，請您在本文文末留言。希望您能簡潔，有力，尊重事實和邏輯，有理有據地表達您的觀點。文明發言，理性探討，《知識分子》今天請你上頭條。
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撰文 | 潘孝本
知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual
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繼2016年山東非法疫苗事件後，近日引爆輿論的長春長生疫苗事件，再一次將疫苗置於被質疑和排斥之中，極大影響了人們對國產疫苗質量的信任。但疫苗被認為是20世紀最偉大的醫學突破之一，接種疫苗是預防和控制傳染病最有效、最經濟的措施。2018年7月28日是第八個“世界肝炎日”，國家衛生健康委員會再次提出“積極預防”。加強人們對乙肝疫苗的認識，顯然很有必要。
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消除肝炎，預防先行
儘管近年疫苗和治療藥物得到了長足的進步，病毒性肝炎仍是世界上最主要的健康威脅之一。世界衛生組織數據顯示：全球約有3.25億慢性乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染者。2015年，病毒性肝炎所致的相關疾病造成約134萬人死亡，這個數據與艾滋病和結核分別所導致的死亡人數相當。
2016年，世界衛生組織吹響了“消除肝炎”的號角，在其發佈的《2016-2021全球衛生部門病毒性肝炎戰略》中，世衛組織提出了至2030年消除病毒性肝炎這一主要的公共健康威脅的宏偉願景，並明確到2030年全球乙肝和丙肝患者的檢測比例達到90%，治療比例達到80%的具體目標。但其《2017年全球肝炎報告》表明：目前慢性肝炎病毒感染者中的絕大多數人無法獲得可拯救生命的檢測和治療，至少有60%的肝癌發生是因病毒性乙型肝炎和丙型肝炎沒有得到及時檢測和治療所致。這些現狀顯然與其2030年戰略目標相距甚遠。
作為行動步驟之一，世衛組織將2018年“世界肝炎日”的活動主題定為“檢測治療肝炎”，提出“
及時檢測、及時治療、及時治癒”的行動口號，作為全球各個區域和會員國的行動指南和實現目標。結合中國實際情況，國家衛生健康委疾控局相應確定今年中國的“世界肝炎日”的宣傳主題為：“積極預防，主動檢測，規範治療，全面遏制肝炎危害”，旨在號召全社會共同關注病毒性肝炎防治工作，積極主動接種疫苗，通過檢測瞭解自身健康狀況，並接受規範的抗病毒治療，全面遏制病毒性肝炎危害。
在病毒性肝炎中，甲肝和戊肝一般屬於急性自限性肝炎，相對危害較小；而丙肝疫苗尚未研發成功，積極接種乙肝疫苗顯然是上述呼籲的重點。
歷史照進現實
1963年，美國科學家Baruch Blumberg發現了乙型肝炎病毒。1975年，他研發出血源性乙肝疫苗，並把專利轉讓給默克公司。在中國，科學家們也為乙肝疫苗的研發和應用做出無畏的犧牲和不懈的努力。
中國的乙肝疫苗研製和國外同步進行。上世紀70年代，文革剛結束，原北京醫學院的陶其敏教授（1931.10-2017.11，北京大學肝病研究所創始人）即開始從事乙肝疫苗研究。但當時科研條件有限，為加快研究進程，1975年，陶其敏不顧自身安危接種了自己所研發的中國第一支血源性乙肝疫苗——通過超速離心純化乙肝患者血液中的乙肝表面抗原。她獲得了疫苗安全性和有效性的第一手資料，為乙肝疫苗在中國的應用推廣奠定了基礎。此後為擴大生產規模及早應用，血源乙肝疫苗製備相關技術資料被無償轉讓給了當時從屬於衛生部、具有生產資質的長春生物製品研究所，而該所正是當前處於風口浪尖，去年淨利潤5.87億的長春長生的前身。
血源性乙肝疫苗由於來源於患者血液，產量有限且可能存在有其它病原體的風險，儘管純化過程使得存在活病毒的可能性微乎其微。幸運的是，基因工程技術在八十年代得到極大發展，免疫原可以通過轉基因技術在體外細胞中源源不斷的得以表達，這極大提高了疫苗的產量、安全性和品質。1989年，在北京生物製品研究所趙鎧研究員推動下，美國默克公司以700萬美元的價格將當時最先進的基因工程乙肝疫苗生產工藝轉讓給中國，而默克公司不再收取任何專利費或利潤，也不在中國市場出售乙肝疫苗。而當時在美國，個體接種乙肝疫苗的費用是100美元。很顯然，默克公司放棄了中國市場非常可觀的盈利。1992年全國流行病學調查顯示，中國有1.2億的慢乙肝感染者。1993年，北京和深圳兩地工廠開始生產重組乙肝疫苗，年總產量為4000萬劑，中國兒童乙肝疫苗的接種開始走向普及。
面對乙肝疫苗中“利和義”的選擇，當歷史照進現實，對比顯得意味深長。
乙肝疫苗功不可沒
據世界衛生組織估計：2006年全球約27%新生兒在出生時接種了乙肝疫苗。截至2008年，已經有177個國家把乙肝疫苗納入了本國的嬰兒免疫接種規劃，在2008年出生隊列中，全球約69%的嬰兒接種了3針次的乙肝疫苗。這種出生時普遍接種乙肝疫苗的策略已經大幅減少了乙肝高發區國家HBV的傳播。在全球範圍內，2015年5歲以下兒童乙肝病毒感染率約為1.3%，而在疫苗接種前感染率約為4.7%。
在中國，注射乙肝疫苗的收益更為顯著，1992年我國乙肝表面抗原陽性率高達9.75%，乙肝疫苗納入計劃免疫管理後，新生兒感染率大幅下降。2014年的調查顯示5歲以下兒童乙肝攜帶率已下降到0.32%。意味著實施乙肝疫苗以來，超過8000萬的兒童免於乙肝感染。這顯然在將來會大幅減少HBV相關肝炎、肝硬化和肝癌的發病率，並降低醫療負擔。
2014年，世界衛生組織表彰稱：“中國的乙肝免疫項目顯著降低了兒童中的乙肝感染率，是中國公共衛生領域取得的最重要成就之一。”“接種乙肝疫苗是終生避免乙肝感染的最安全、最有效的方法。中國20多年來的情況已經清楚地證明了這一點。”
乙肝疫苗：你關心的幾個問題
儘管疫苗的安全性已得到廣泛證實，其普遍接種所帶來的好處亦不言而喻。但公眾對注射疫苗的安全性和必要性的焦慮時有發生。在全球範圍，疫苗風波已有多起。近年美國的一些地區曾出現反疫苗運動而導致傳染病的暴發流行；甚至現任美國總統特朗普2014年曾在推特上發文聲稱接種疫苗與許多健康兒童的自閉症有關——儘管這種聯繫已被完全否定。
在中國，近年關於乙肝疫苗的風波亦有多起，進一步瞭解乙肝疫苗，顯然很有必要。
1 乙肝疫苗裡含有什麼？
目前批准在臨床使用的基因工程乙肝疫苗，以體外培養的酵母或哺乳動物細胞所產生的重組HBsAg作為免疫原，完全沒有感染性。重組HBsAg進行徹底純化以去除細胞來源成分，添加鋁作為免疫佐劑增強免疫應答（供腎功能不全的成年患者使用的新型重組乙肝疫苗，使用鋁和類脂A作為佐劑）。由於生產工藝存在差異，不同品牌的疫苗製劑中所含HBsAg蛋白的數量不盡相同（成人劑量從10μg至40μg不等）。
乙肝疫苗既有單價配方，也有與其它疫苗（如百白破疫苗、B型流感嗜血桿菌疫苗、甲肝疫苗和滅活脊髓灰質炎疫苗）一起製成的固定配方聯合疫苗。這些聯合疫苗的免疫應答和安全性與各疫苗成分單獨使用時相當，但出生時接種應使用單價乙肝疫苗。一般認為，國際市場上現有的各種乙肝疫苗產品在免疫學上是相當的，可以交替使用。
在某些配方中，以硫柳汞作為防腐劑。硫柳汞是是一種含汞的有機化合物，被視為安全的，且是使用最為廣泛的一種防腐劑。沒有證據表明疫苗中所含硫柳汞會對健康構成威脅。
2 為什麼嬰兒一生下來就接種乙肝疫苗？
在HBV感染的高發區，乙肝最常見的傳播途徑是母嬰傳播，而圍產期是發生母嬰傳播的關鍵時間點。此外，乙型肝炎病毒感染的慢性化與感染年齡顯著相關。約90%的新生兒HBV感染可發展為慢性肝炎，而此比例在幼兒期（<6歲）和成人中分別為約30%和<5%。因此世衛組織建議所有新生兒在出生後儘早（最好是在24小時內）接種首針乙肝疫苗，即便在乙肝低流行地區也是如何。如在新生兒期未接種的要及時補種。
3 如何接種乙肝疫苗
初次免疫時，全程需按照0、1、6個月程序接種三針。即注射第1針疫苗後，間隔1個月和6個月分別注射第2針和第3針疫苗。3針疫苗全部注射後才能完全有效。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫的兒童和高危成年人群。
對於HBsAg陽性母親所生的新生兒，應在出生後24小時內儘早（最好在出生後12小時內）注射乙肝免疫球蛋白（HBIG），並同時在不同部位接種乙肝疫苗。研究表明HBV陽性母親所生的嬰兒在接種乙肝疫苗後，HBV感染率顯著降低。單用乙肝疫苗可阻斷87.8%母嬰傳播，使用HBIG可進一步提高阻斷母嬰傳播的效果。新生兒在出生12小時內注射HBIG和乙肝疫苗後，可接受HBsAg陽性母親的哺乳。但如母親在服用其它藥物，或有乳頭皸裂，滲血，需遵醫囑或暫停哺乳。
4 成人需要加強免疫嗎？
乙肝疫苗全程通常需要接種3或4針，在基礎免疫最後一針注射後1-3個月，如測得乙肝表面抗體的濃度>10mIU/mL，可視為機體具備抵抗HBV感染的能力。接種疫苗後抗HBs滴度的峰值越高，其>10mIU/mL維持時間也越長。接種乙肝疫苗後產生免疫應答者，即便抗HBs滴度經過一段時間後下降到<10mIU/mL，也罕有受種者出現HBV感染或發生HBV相關臨床疾病。在中國臺灣省開展的一項研究表明：嬰兒接種4針次乙肝疫苗15-18年後，儘管63%的受種者體內已無保護性抗體，但人群中HBsAg陽性率仍極低。香港大學的一項研究顯示，曾接種疫苗而產生抗體的人士，儘管抗體水平下降，由於免疫記憶細胞的存在，可終身免疫，無需再注射加強劑。
據世衛統計數據，95%以上的嬰兒、兒童和青年在接種全程乙肝疫苗後體內產生的抗體可達到具有保護作用的水平，全程完成乙肝疫苗基礎免疫有效防止HBV感染，其效力可長達22年。雖然目前對乙肝疫苗接種後預防HBV感染的確切持續時間並不明確，但並沒有證據表明在常規免疫後需要再增加一針以加強免疫。也就是說，普通人群已經完成3針接種程序後，並不需要進行常規抗體水平監測或加強免疫。但對於慢性腎病、艾滋病，以及曾服用免疫抑制劑的患者，其免疫功能低於常人，可能需要加強免疫，並檢測其抗HBs的水平。
5 接種乙肝疫苗安全嗎？
接種乙肝疫苗後出現不良事件並不多見，並且通常比較輕微，如局部疼痛，短暫可自愈的一過性發熱等。儘管已開展過大量長期研究，但迄今並無證據表明乙肝疫苗接種可引發嚴重不良事件，有關嚴重過敏反應的報告更是非常罕見。世界衛生組織的全球疫苗安全顧問委員會確認乙肝疫苗具備極佳的安全性。不過，像其它疫苗一樣，對乙肝疫苗的安全性仍應開展持續監測。
當然，也沒有證據表明乙肝疫苗接種和格林-巴利綜合徵、白血病、多發性硬化症、哮喘、慢性疲勞綜合徵、自身免疫性疾病、嬰兒猝死綜合徵、風溼性關節病、糖尿病的發生存在因果關係。
但如受種者對乙肝疫苗中任何一種成分有過敏史，或者有醫護所告知的禁忌症，則應禁忌接種。
儘管廣泛證據表明，乙肝疫苗具備極佳的安全性和有效性，但使用質量合格的乙肝疫苗是這一結論的前提。對企業生產和流通全環節進行嚴格監管是確保疫苗安全有效的保證。對疫苗安全事件中的相關問題，有關部門進行深入公正調查並透明公開報告調查結果，是恢復公眾信心的關鍵。
鑑於人群的個體差異和醫學水平的不斷進展，正如世衛所強調，對疫苗接種中所發生的安全事件仍應進行持續監測和調查。在疫苗安全事件中，中國應建立何種賠償和救濟制度，值得進一步探討。此外，在食品和藥物安全領域，屢次指示“一查到底”仍屢犯的情況下，有關部門理應思考更深層次的原因。
（北京大學人民醫院肝病科武楠博士對此文亦有貢獻）
注：卡介苗也是在出生後24小時內接種，因此也被認為是人生第一針。
參考文獻：
世界衛生組織官方網站，乙型肝炎疫苗WHO立場文件
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