1941年10月16日，日本首相近衛文麿頂不住戰爭帶來的壓力，撂挑子不幹了。這還得了，中日戰爭正處於膠著狀態，而日本一年以前（1940年9月27日）才和德國、意大利簽署了同盟條約。世界大戰正在如火如荼的進行當中，作為戰爭的主角，日本沒有首相來領導怎麼行？但是此時的日本首相是個燙手的山芋，有資格上任的政治大佬都避而遠之，而那些狂熱的軍國主義分子日本天皇又不放心。在各方勢力的推動下，1941年11月17日下午，日本天皇下詔讓陸相東條英機組閣，不但如此，還破天荒的讓其兼任陸相、內相、文部相、商工相、軍需相等職，集各種大權於一身。成為日本明治天皇革新以來最有權力的首相。
東條英機是個陰險又古板的職業軍人，行軍打戰還湊合，當首相，尤其是世界大戰時的首相，那是萬萬不行。東條英機的老部下，有日本第一兵學家的石原莞爾勸他說：“閣下不要貪圖總理大臣的位置，還是趕快辭職讓別人來幹。”東條英機認為石原莞爾有異心，不但將其撤職轉為預備役，還派憲兵監視其一舉一動。結果當石原莞爾聽見東條英機下令偷襲美國珍珠港（1941年12月7日）的消息後，大罵東條英機只有管理十條機關槍的智力。
東條英機當了日本最有權力的首相，也沒有任何人能制約他的行為（除日本天皇），故而在擴大戰爭的絕路上走得越來越遠，自然成為了日本的頭號戰犯。美國參戰後，日本海上補給線被完全切斷，已經失去了維持戰爭的各種工業資源，輸掉戰爭只是時間的問題，而一些對時局看得清楚的人卻無能無力。1943年，時任軍事參議官的西尾壽造去關西視察，在回答記者提問時隨口說了句：“這個事情我不知道，你去問那個每天早上翻垃圾箱的傢伙吧。”西尾如此說，大家就知道“翻垃圾箱的傢伙”指的是首相東條英機。為什麼呢？因為東條英機一直以來都懷疑部下報告的日本資源枯竭、人民食不果腹是欺騙他的，因此一有時間就跑到東京的平民區翻垃圾箱，要親眼驗證一下日本人民還吃得上“肉”。這種行為被官員們看見了，就更加鄙視其為人了。日本記者也實誠，將西尾壽造的原話一字不改的登上了報紙。大發雷霆的東條英機直接讓其退役。
1943年底，不甘心失敗的東條英機又兼任總參謀長，但是即使這樣，對日本的敗局也沒有任何幫助。
1945年7月，美國轟炸機開始轟炸日本本土。戰場上的連續失敗，加劇了國內反對勢力的倒閣風潮。窮途末路的東條英機又想起被他囚禁多年的石原莞爾，向其請教如何收場。石原莞爾也沒有客氣，當面指責了東條英機的無知：“美國的人口高於日本近兩倍；國民收入是日本的7倍；鋼鐵產量是日本的5倍；煤炭產量是日本的7倍；汽車產量是日本的80倍，軍隊數量雖然和日本差不多（事實上1945年美軍軍隊人數達到了驚人的1100萬，還不算預備役），但裝備比日軍精良。如此懸殊的綜合國力，閣下妄開戰端，不是自取失敗？”石原莞爾讓東條英機趕快辭職，讓別人來收拾殘局，東條英機聽了默不作聲。
1945年7月18日，東條英機召開了最後一次內閣會議，然後宣佈辭職（由梅津美治郎大將同日接任），待在自己家裡閉門思過。8月15日，日本天皇宣佈無條件投降，害怕被美軍審判的東條英機自殺未遂，接到天皇密詔：“不準自殺，承擔戰爭責任。”作為回報，日本天皇讓東條英機的一個兒子當了三菱集團的會長。
1946年，國際遠東軍事法庭開始審理日本甲級戰犯。在所列舉的55條罪狀當中，東條英機一人就佔了54條，可見其對世界人民犯下的罪行有多麼嚴重。東條英機一直不承認自己的罪行，於1948年11月12日被判處死刑，同年12月23日被執行絞刑處死，部分骨灰被美軍丟入大海，另一部分被當時的火化人員私自藏起來。
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