目前治療肺癌的靶向藥有哪些（一）？

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在過去20年開發出的諸多新型靶向治療藥物中，受益最大的癌症類型要算肺癌、白血病和惡性黑色素瘤。肺癌的治療已經率先進入了“半個性化”治療的階段，效果更好且副作用更小的靶向藥物正在逐漸取代傳統化療藥物成為一線藥物（一線藥物指患者使用的第一種藥物，現在一般是化療）。肺癌患者根據癌細胞形態分為“小細胞肺癌”和“非小細胞肺癌”，約85％肺癌患者都是“非小細胞肺癌”。現在非小細胞肺癌患者或多或少都會做基因檢測，來看看是否適用新型靶向藥，而非小細胞肺癌中最常見且有針對性靶向藥物的突變就是EGFR突變。

現在中國好一點的腫瘤醫院都有能力進行EGFR突變檢測。之所以推廣這個檢測，是因為臨床上已經證實，如果癌症有EGFR突變，使用EGFR靶向藥物比化療要好很多。有一點我特別想強調：比較抗癌藥物的效果，不僅僅要比較患者腫瘤縮小速度和存活時間，生活質量的比較也同樣重要。靶向藥物和免疫藥物的副作用較小，相對化療來說，在提高患者生活質量上有巨大的優勢。

EGFR的突變並不完全一樣，而是有幾十種亞型，但最主要是兩種：第一種是L858R，也就是EGFR蛋白的第858個氨基酸從L突變成了R，第二種是“19號外顯子缺失”。 如果患者確實被診斷為這兩種主流EGFR突變，那就是使用第一代的EGFR靶向藥物的最佳人選。最有名的第一代針對EGFR的靶向藥是

易瑞沙

特羅凱

出現抗藥性了怎麼辦？

第一代的靶向藥物，雖然療效顯著，但無論是易瑞沙還是特羅凱，很多患者都會在使用藥物1年左右出現抗藥性，腫瘤可能開始反彈，這個時候怎麼辦呢？

每個患者對第一代藥物產生抗藥性的原因不盡相同，但是超過一半的患者是因為EGFR基因又產生了一個新的突變：T790M，就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T變成了M，這個突變直接導致第一代藥物失效。

於是科學家開發了第二代EGFR抑制劑，代表產品是阿法替尼（Afatinib），它不僅和第一代藥物一樣，能抑制兩種主流EGFR突變，同時還能抑制新的T790M突變。可惜第二代藥物在臨床上的效果令人失望，主要原因是第二代藥物雖然抑制新蛋白突變能力更強，它抑制正常EGFR的能力也比第一代藥物更強，因此出現的副作用也更嚴重，這導致給患者使用藥物達不到最佳的劑量和頻率。由於劑量比理想狀態低，因此對腫瘤的抑制作用有限。這就是我以前文章提到的藥物“治療指數”偏低：一個抗癌藥物的好壞不僅僅看它殺死癌細胞的能力如何，也要看它影響正常細胞的能力，這兩個特性差異越大越好，化療藥物一般兩者都高，各種垃圾保健品兩者都低，因此都不理想。

阿法替尼

失敗是成功之母，藥廠並沒有放棄，因為我們在這個過程中意識到，要開發更好的EGFR靶向藥物，必須要找到能抑制新的T790M突變且不影響正常EGFR的抑制劑。明確目標後，大藥廠的第三代EGFR的研發競賽就轟轟烈烈地開始了。目前第三代EGFR靶向藥物還沒有被FDA批准上市，但有幾個已經在臨床實驗最終階段，代表藥物是Clovis公司的CO1686、阿斯利康的AZD9291和諾華的EGF816（藥物上市前一般都只有代號，沒有名字）。這幾個三代藥物在臨床上都對由於T790M突變而對一代藥物產生抗性的肺癌患者有不錯的療效，同時因為第三代藥物不再影響正常的EGFR基因功能，皮疹和腹瀉等副作用都大大減少，患者生活質量進一步提高。

由於效果明顯，第三代EGFR抑制劑FDA在2015年11月批准了阿斯利康的AZD9291（奧斯替尼)，用於對易瑞沙等藥物產生抗性的患者。另外，由於第三代藥物和第一代藥物一樣能夠抑制主流EGFR突變（L858R和19號外顯子缺失），從長遠來看，第三代藥物有可能會取代易瑞沙，成為治療EGFR突變肺癌的一線藥物。目前臨床實驗正在比較直接使用三代藥物和先使用一代藥物再使用三代藥物哪種效果更好。

AZD9291奧斯替尼

寫在最後：

和20年前相比，格列衛、易瑞沙等抗癌靶向藥物不僅明顯延長了很多癌症患者的生命，同時由於副作用小、可以口服，極大改變了患者的生活質量。癌症很難治癒，因為它不斷進化，不斷對靶向藥物產生抗藥性，科學家都在很努力地理解這種進化，並試圖找到它的弱點來開發新藥物。雖然開發抗癌新藥過程中有很多挫折，但整個領域明顯是在進步的，新的靶向藥物和免疫藥物都給我們帶來了很大的希望。如果你不幸得了癌症，請不要灰心，如果你對藥物產生了抗性，也不要放棄，不僅因為樂觀的心態是增強免疫系統對抗癌症的利器，同時，我們正在為之奮鬥的下一個藥物也許就能治好你！

附表：

文章部分內容摘自《癌症真相：醫生也在讀》

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