隨著醫學的發展和藥物研發的深入，人們對於類風溼關節炎（RA）的認識不斷加深，各類治療藥物也不斷更迭。雖然在合理用藥的三原則（安全、有效、經濟）中，安全性居首位，但在RA致殘的巨大陰影下，臨床醫生有時會認為「有效性」似乎更重要。然而實際上，RA治療藥物已在追求安全性的路上完成了多輪變革。
非甾體抗炎藥：從廣泛應用到限制使用
20世紀前半世紀緩解RA症狀主要使用水楊酸，之後以該藥為原型衍生出了非甾體抗炎藥( NSAIDs)。NSAIDs雖然不能改變疾病進程或阻止關節破壞進而真正控制RA，但可以較好地緩解關節疼痛等症狀，因此獲得了廣泛應用。
然而，隨著研究的推進，越來越多的證據發現長期使用NSAIDs會引發多系統的不良反應。一項研究分析了不同種類NSAIDs的不良反應發生率，結果顯示患者的消化道和心血管不良事件發生率分別高達23.68%和21.92%。
NSAIDs的不良反應不僅侷限於此，還包括肝、腎功能損害等。據文獻報道，約50%的肝衰竭患者都使用過對乙酰氨基酚，16%的藥物性腎衰竭由NSAIDs誘發。
因此，目前臨床上認為應避免長期使用NSAIDs並嚴格控制劑量。2018中國類風溼關節炎診療指南明確指出，NSAIDs的使用場景為：中/高疾病活動度的患者，根據症狀和病情小劑量短療程使用。
糖皮質激素跌落神壇
1944年美國內科醫生Philip S.Hench首次用激素治療RA，發現糖皮質激素強大的抗炎作用能迅速緩解關節腫痛和全身炎症，隨即糖皮質激素在RA中的應用獲得迅速傳播，Philip S.Hench醫生也因此獲得了1950年的諾貝爾醫學獎。
遺憾的是，與NSAIDs一樣，很快醫學界便發現了大劑量糖皮質激素的嚴重副作用，大家開始重新反思糖皮質激素治療RA的利弊。
研究顯示，長期使用糖皮質激素可能會引起藥源性腎上腺皮質功能亢進，醫源性腎上腺皮質功能不全，引起或加重感染，誘發或加重潰瘍，導致骨質疏鬆、自發性骨折或無菌性骨壞死等，尤其是常見的激素性骨質疏鬆症，無疑將使RA患者雪上加霜。
到了50年代末，糖皮質激素在RA治療中受到極大冷落，大有被“淘汰出局”之勢。直到現在，對於RA患者，指南仍明確不推薦單用或長期大劑量使用糖皮質激素4，可謂是受了安全性問題的重創。
但是我們也無需因噎廢食，目前的研究也證實，對於中/高疾病活動度的RA患者，在改善病情的抗風溼藥（DMARDs）治療的基礎上加用小劑量糖皮質激素可快速控制RA的症狀和體徵，同時安全性尚可，可以作為DMARDs起效前的橋樑藥物。
DMARDs：安全性各有不同
20世紀80年代，RA治療進入了標準化治療時代，其基本的治療方案是甲氨蝶呤（MTX）±DMARDs。在歐洲抗風溼病聯盟（EULAR）的2016 RA管理指南更新中，RA的治療目標已從「緩解」提升到了「持續緩解」，這無疑進一步提高了對DMARDs藥物安全性的要求，因為治療藥物的遠期安全性是影響RA患者持續緩解的重要因素。由於DMARDs的安全性特點不近相同，應基於患者特點和用藥方案合理選擇藥物。
MTX 是目前RA的首選治療藥物，也是基石。因此，在選擇與MTX聯用的DMARDs時，必須考慮MTX原本的不良反應，避免產生不良反應的疊加，增加安全性問題。
目前常見的的MTX不良反應主要為噁心、嘔吐、腹痛、厭食等消化道症狀，以及脫髮、口腔潰瘍、白細胞計數降低、肝功能損害和肺炎等。以肝功能損害為例，來氟米特 ( LEF）在治療過程中也易發生肝臟不良反應，因此，不宜與MTX聯合使用。
2002年歐洲藥物評價組織發現296例使用LEF後發生的肝臟不良反應，且129例均為嚴重不良反應，15例肝衰竭，9例死亡。
目前，包括EMEA、加拿大衛生部和美國食品藥品監督管理局（FDA）在內的多個官方機構都對MTX+LEF聯合用法提出了明確的反對意見。而我國1.1類新藥艾拉莫德在安全性方面表現優異，是非常適合與MTX長期聯合的DMARDs。
研究顯示，與安慰劑相比，艾拉莫德與MTX聯用24周，不增加常見不良反應和嚴重不良反應。且艾拉莫德IV期研究提示艾拉莫德的安全性與年齡無關，即便是老年患者也可安全使用。
至於生物DMARDs，雖然目前認為其不良反應的發生率較低，但研究發現有些特殊不良反應的後果卻非常嚴重，甚至可能致命，因此還是應該受到關注。常用的生物製劑幾乎均有藥物相關性間質性肺病（ILD）的報道。而ILD是RA死亡的重要因素，RA-ILD中位生存時間僅為2.6-3.0年。
英國一項前瞻性研究（BSRBR）納入9,294例使用TNF-α拮抗劑和2,454例使用合成DMARDs治療的RA患者，分析其ILD的發生率，結果顯示TNF-α拮抗劑引起的新發ILD事件顯著高於合成DMARDs（2.9% vs. 1.8%, P=0.02）。
此外，其他報道較多的嚴重不良反應包括：感染、充血性心力衰竭、系統性紅斑狼瘡樣綜合徵等。
RA長病程管理時代：誰是未來的安全性之王？
RA是一種慢性疾病，長病程管理是關鍵。如何優選用藥呢？基於上安全性問題，NSAIDs和糖皮質激素已明確註定只能是短期使用的藥物，無法成為RA的常駐常客，DMARDs中安全性的佼佼者才可能獲得長期應用。
以羥氯喹的視網膜病變風險為例，隨著使用時間和劑量的增加，其視網膜病變風險快速提升。像這樣的藥物，在長期使用時必須權衡獲益與風險。
值得一提的是新型DMARD艾拉莫德，其短期（24周）用藥的安全性已在國內外的大量臨床試驗中獲得了明確證實，與此同時，艾拉莫德的長期療效更可為人稱道。日本一項研究納入294例RA患者，進行了為期52周的臨床研究，其中部分患者甚至持續使用艾拉莫德達100周。
結果顯示，谷丙轉氨酶和穀草轉氨酶升高的累積發生率分別為19.4%和18.3%，但不良反應均主要發生在第4-8周的時間內；即便不停藥，不良反應大多也可自發消退，在第16-100周時，不良反應未較前增加，提示艾拉莫德具有出色的長期安全性。
非甾體抗炎藥和糖皮質激素已退出核心地位，而DMARDs，特別是艾拉莫德這樣長期安全性好的新型DMARDs，必將成為RA聯合治療的優選藥物。期待未來有更多的安全優效的藥物為RA治療帶來新的變革。
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中國首部《CSCO原發性肝癌診療指南》（以下簡稱《指南》）在2018中國臨床腫瘤學會肝膽胰腫瘤大會上正式發佈。據瞭解，本《指南》在參考ASCO、NCCN、ESMO、AASLD、EASL指南，以及我國2017版國家規範、TACE共識、射頻共識、放療共識、抗病毒指南等一系列專科規範的基礎上，結合CSCO規範撰寫而成。
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