質子泵抑制劑（PPIs）自 20 世紀八十年代引入以來，廣泛應用於反流性食管炎、消化性潰瘍等胃腸道疾病，堪稱消化科乃至全科醫生的「殺手鐧」。
然而，PPIs 潛在副作用也逐漸引起臨床關注，包括影響微量元素吸收，增加胃類癌、胃癌、骨折、腸源性感染、肺炎、心腦血管事件甚至慢性腎臟病（CKD）和痴呆的風險。
2017 年，美國胃腸病學會（AGA）組織專家綜述了長期使用質子泵抑制劑的風險和獲益，並根據現有的研究證據提出了最佳實踐推薦建議以指導臨床。
長期使用 PPIs 有哪些潛在風險？
1.腎臟損傷：急性間質性腎炎（AIN）、急性腎損傷（AKI）、慢性腎臟疾病（CKD）；
2. 痴呆：PPIs 可阻斷 V 型 ATP 酶從而增加澱粉樣蛋白 Aβ的產生；
3. 骨折：如低胃酸相關的鈣或維生素 B12 吸收障礙，胃泌素誘導的甲狀旁腺增生和破骨細胞液泡膜質子泵抑制等；
4. 心肌梗死：PPIs 主要經細胞色素 P450 同工酶 CYP2C19 代謝，後者可啟動抗血小板藥物氯吡格雷活性，PPIs 可降低氯吡格雷的抗血小板效應；直接阻斷血管 一氧化氮合酶以增強血管收縮；
5. 感染：低胃酸可引起胃和近端小腸內細菌過度生長（SIBO），非傷寒沙門菌屬或彎曲桿菌屬、難辨梭菌感染，腸壁滲透性和細菌移位引起的自發性細菌性腹膜炎，肺炎等；
6. 微量營養素缺乏：低胃酸可引起鈣、鐵、鎂、維生素 B12 等微量營養素的吸收障礙；
7. 胃腸惡性腫瘤：PPIs 易致幽門螺桿菌的廣泛繁殖和高胃泌素血癥。
哪些情況建議長期使用 PPIs？
1. 胃食管反流病（GERD）
多數患者根據症狀間歇給藥或按需給藥能獲得較好效果，指南推薦存在食管炎的患者應當每日服用 PPIs，因其與安慰劑、組胺受體拮抗劑（H2RA）和按需給予 PPIs 相比，能減少食管炎復發。尚無研究表明，不堅持服用 PPIs 會增加 Barrett 食管風險。
此外，GERD 出現食管狹窄的風險較低。因此，GERD 治療的首要目標是改善患者症狀和提高生活質量，患者可根據自己的症狀選擇服藥或停藥。
2. Barrett 食管
觀察性研究表明 PPIs 能降低 Barrett 食管發展為食管癌的風險，但美國胃腸病學會（AGA）認為需謹慎評估 Barrett 食管患者長期使用 PPIs 的利弊，無反流症狀的 Barrett 食管患者應認真考慮是否需長期服用 PPIs。鑑於 Barrett 食管進展為食管癌的年發生風險為 0.1%，服用 PPIs 降低食管癌發生的絕對獲益也十分微小。
3. 非甾體類抗炎藥（NSAIDs）/抗血小板藥物
指南推薦出血發生風險較高的 NSAIDs 或抗血小板類藥物使用者（年齡>65 歲、大劑量或多種 NSAIDs、潰瘍病史、同時服用抗血栓藥物或糖皮質激素）需聯合服用 PPIs 或米索前列醇。隨機對照試驗（RCT）表明，PPIs 聯合治療能減少潰瘍的發生及潰瘍再出血風險。
4. 消化不良
對於年齡 ≤ 55 歲、幽門螺桿菌（H. Pylori）陰性或 H. Pylori 感染率<10% 地區的消化不良患者可接受 4～8 周的 PPIs 治療，復發患者可增加一療程。指南雖未推薦長期服用 PPIs，但認為對 PPIs 有反應的患者可自主選擇是否服藥。PPIs治療功能性消化不良的獲益稍低於前者。表 1 總結了 AGA/ACG 及 FDA 推薦長期服用 PPIs 的情況。
表 1 AGA/ACG 及 FDA 推薦長期服用 PPIs 的情況
目前尚不能完全肯定或排除 PPIs 與 CKD 及痴呆的關係，因此，使用 PPIs 時，我們需保證其帶來的獲益大於風險，如必須使用 PPIs，則採用最小劑量，並儘可能間歇給藥。
臨床實踐如何建議？
1. GERD 和酸相關併發症（如腐蝕性食管炎或消化性狹窄）患者需使用 PPIs，以期短期治癒和長期症狀控制。
推薦理由：PPIs 對治癒食管炎和 GERD 症狀控制是十分有效的，獲益或多於 PPIs 相關風險。沒有證據支持或反對 PPIs 用於黏膜癒合的無症狀食管炎患者或 PPIs 療程超過 12 個月。
2. 非複雜 GERD 短期 PPIs 治療有效的患者應隨之嘗試停藥或減量。不能減量患者應考慮在長期使用 PPIs 前行動態食管 pH 值或電阻抗監測以區別 GERD 與功能性綜合徵。該方案主要用於那些多半是不典型症狀或缺少 GERD 明顯易患體質（如中心性肥胖、巨大裂孔疝）的患者。
推薦理由：短期使用 PPIs 對非複雜 GERD 效果良好。大部分非複雜 GERD 患者短期使用 PPIs 療效滿意，隨後 PPIs 能減量到低於日常劑量。不能減量的患者面臨終生 PPIs 治療，可考慮行酸相關疾病篩查。然而，目前並沒有高質量證據支持此推薦。
3. Barrett’s 食管和症狀性 GERD 患者應長期使用 PPIs。
推薦理由：PPIs 可獲得明確的症狀緩解，可能減緩 Barrett’s 食管進展。該類患者或可獲得長期服用 PPIs 的淨收益。
4. 無症狀 Barrett’s 食管患者應考慮長期使用 PPIs。
推薦理由：PPIs 可減緩 Barrett’s 食管進展的證據是低質量的，PPIs 不良反應的證據也是低質量的。由於沒有高質量的證據支持任何一方，因此該推薦是弱推薦，並應個體化決定。
5. NSAIDs 潰瘍相關出血高危患者若繼續服用 NSAIDs 應使用 PPIs。
推薦理由：PPIs 對合理選擇的 NSAIDs 患者潰瘍相關出血的預防是十分有效的，該收益可能超過 PPIs 相關風險。
6. 長期 PPIs 使用的劑量應週期性再評估以期最低有效 PPIs 劑量就可控制病情。
推薦理由：長期 PPIs 使用者通常接受了高於控制病情的必需劑量。PPIs 減量通常是成功的，因此週期性再評估 PPIs 劑量以開具最小必需劑量處方是可行的。
7. 長期 PPIs 使用者不應常規使用抗生素預防感染。
推薦理由：沒有證據支持或反對 PPIs 長期使用者需要抗生素預防感染。
8. 長期 PPIs 使用者不應超過推薦飲食攝入量（RDA）常規增加鈣、維生素 B12 或鎂的攝入。
推薦理由：沒有證據支持或反對長期 PPIs 使用者超過 RDA 使用維生素或補劑。許多成年人幾種維生素或礦物質低於 RDA 水平可合理增加攝入達到 RDA 標準，但與使用 PPIs 無關。
9. 長期 PPIs 使用者不需要常規篩查或檢測骨密度、血肌酐、鎂或維生素 B12 水平。
推薦理由：沒有證據支持或反對專門檢測長期使用 PPIs 患者上述指標。這類篩查（如對鐵或維生素 B12 缺乏）可以進行但沒有被證實的獲益。
10. 不應基於潛在的風險去選擇特定的 PPIs 製劑。
推薦理由：沒有有力的證據可根據風險為 PPIs 製劑排序。
總之，目前可以減輕長期 PPIs 使用潛在風險的最佳方案仍是嚴格掌握用藥指徵，確需用藥時最好能減到最小效應劑量。PPIs 使用者和未使用者基線特徵的差異給回顧性研究 PPIs 潛在不良反應帶來挑戰。
儘管目前研究眾多，但證據的總體質量是低-極低等級的。因此，需要權衡長期使用 PPIs 的利弊，當 PPIs 被合理使用時是利大於弊的，被不合理使用時則適度的風險超過潛在的獲益。目前還沒有確鑿的證據推薦特定的方案用於減輕 PPIs 不良反應
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