從歷史上看，一場陰謀政變得逞之後，接踵而來的，就是政變的策劃者，總是要實行兩手統治：一面大開殺戒，剪除異己；一面封官賜爵，安插親信。實行這兩手的目的都是一個，就是鞏固自己剛剛篡奪的政權，企圖達到長治久安。
趙高剪除的第一個目標就是蒙恬、蒙毅兄弟。他與蒙毅宿怨很深，而蒙恬又手握重兵在外，這就使趙高深為憂慮，如芒在背，必欲除之而後快。於是，他“日夜毀惡蒙氏，求其罪過，舉劾之。”（《史記·蒙恬列傳》）他向二世進讒說；“我聽說先帝早就想擇賢嗣立陛下為太子，只因蒙恬擅權，屢次諫阻。蒙毅又整天說陛下的壞話。所以先帝遺命，仍立扶蘇。現在扶蘇已死，陛下登基，蒙氏兄弟一定要為扶蘇報仇，恐怕陛下寢席難安啊！以愚臣之見，不如殺掉蒙氏兄弟，以絕後患。”
二世聽了趙高的話，便擬定詔書，將蒙毅囚了起來，準備處死。二世的叔父子嬰得知此事後，立即進諫說：“從前趙王殺死名將李牧，誤用顏聚；燕王輕信荊軻，違背秦約；齊王屠戮先世功臣，偏信後勝，最後都落得身死國滅的下場。如今蒙氏兄弟，為我秦朝大臣謀士，有功於國家，陛下反要把他們誅死，臣以為這是萬萬不可以的。臣聽說輕慮多疑是不可以治國的，自作聰明是難以成為明君的。如今誅戮忠臣寵信小人，一定會招致群臣的離心離德，還請陛下審慎為是。”二世根本聽不進他的話，最後還是以“先主欲立太子而卿難之”（《史記·蒙恬列傳》）的罪名殺死了蒙毅。接著，二世又派使者至陽周，賜書蒙恬道：“你負罪太多，你弟弟蒙毅又有大罪，所以賜死於你。”蒙恬進行了一番表白自辯，最後吞藥自殺了。消息傳開後，天下輿論都為之呼冤，而趙高卻為除去了這兩個心中隱患暗自欣慰。
沙丘政變儘管乾得很詭秘，但天下事若要人不知，除非己莫為，當時雖被隱瞞過去，事後也總不免要漸漸露出破綻。日子久了，諸公子漸有所聞，他們暗地裡互相猜疑，或者交頭接耳私下議論。慢慢地趙高與二世也聽到一些風聲，未免暗自憂慮。一天，二世把趙高召來，心事重重地對他說：“如今我雖然繼承了皇位，看來大臣們並不順服，一些地方官也都各自為政，而諸公子也必然要與我爭位，如何是好？”這話正中趙高心懷，這件事也正是他的隱憂。但他卻故意躊躇了一下，然後慢吞吞地說道：“這件事臣本來早就想說，但一宜沒敢直說。您想，先帝的那些大臣都是天下有名的顯赫貴族，功勞累世相傳。而我趙高素來微賤，幸蒙陛下賞識提拔，居於上位，管理內政。所以大臣們心裡怏怏不樂。他們表面上雖然順從，心裡其實是很不服氣的。
再說，沙丘之謀，諸公子及大臣們都在懷疑，而諸公子又都是陛下的兄長，現在讓他們跪拜稱臣，當然是不會甘心的。如不及早採取措施，這樣下去，恐怕會發生變亂。”二世聽了，深表同意，便向趙高請教對策。趙高說：“如今不是講究文治而是決於武力之時，極需大振威力。要立威，就必須制定嚴酷苛刻的刑法，使那些有罪的人彼此連坐，直至株連九族。清除那些心懷不滿的大臣，疏遠那些兄弟骨肉。而後，再採取‘賤者貴之，貧者富之，遠者近之，的辦法，換上一批親信，這樣，既可除去先帝的那些舊臣，又可安置陛下所親信的人，誰不感恩戴德，忠於陛下呢！這樣，陛下就可以高枕無憂、肆意享樂了。”二世認為是好主意，便讓趙高重新訂立法律，凡群臣、諸公於有罪的，全部交由趙高處置。於是，趙高大開殺戒，又把屠刀揮向諸公子。
沒過幾天，就構成一場大獄，將公子12、公主10人，以及舊臣近侍若干，一起12、公主10人，以及舊臣近侍若干，一起拘捕。在趙高的嚴刑拷打之下，全部問成逆謀重罪。結果，“公子12人戮死咸陽市”，10公主則在杜郵被解裂肢體，所有財物抄沒入官，“相連坐者不可勝數”。
公子將間等兄弟3人，秉性忠厚，行為謹慎，對二世、趙高素無異議，也被囚於內宮，“議其罪獨後”。這3兄弟自認無罪，只待不久即可獲釋。誰知二世遣使下令：“公子不臣，罪當死！”將間叫屈道：“我平時出入宮廷，未嘗失禮；隨班廓廟，未嘗失節；奉命應時，未嘗失辭，怎麼叫做不臣！”最終三呼：“天乎！吾無罪！”結果，兄弟3人“皆流涕拔劍自殺”。
對於二世，趙高極力慫恿他肆意玩樂，從不加諫阻。譬如有一次二世對他說：“人生在世，就像乘著六匹駿馬駕著車子越過塹隙那麼快，現在我既然已經君臨天下，那就應該‘悉耳目之的所好，窮心志之所樂’，這樣‘終吾年壽’，你看可以嗎？”趙高應合他說：“這正是賢明的君主所喜歡做的，愚蠢的君主所加以反對的。”這樣，既博得了二世對他的好感，又使二世荒於政事，一切由他趙高去處理。在趙高的引導、教唆之下，二世不但繼承了秦始皇的一切暴政，反而變本加厲，更加暴虐無道，如大修阿房宮，“賦斂愈重，戍徭不已，耗盡天下財力物力。”
趙高自知殺人太多，積怨遍於朝野上下，怕群臣揭發參劾他。為了堵塞眾議，隔斷二世與外朝的接觸，以便於駕空二世，把他緊緊地操縱在自己手裡，他又欺騙二世說：“天子所以稱貴，就在於深居九重，高高在上，只讓群臣聽到他的聲音，不讓他們見到面孔。從前先皇在位的時間長，群臣無不敬畏，所以即使每天與群臣見面，他們也不敢胡作非為，妄進邪說。現在陛下還很年輕，又剛剛即位，對各種事情未必樣樣精通。這樣，如果在朝廷中當場處理政務，萬一言語有誤，處置失當，就在群臣面前暴露了您的弱點，這豈不有損於陛下的聖明嗎？天子稱‘朕’，‘朕’就是有聲無形，使人可望不可近。
所以，希望陛下從今日起，不必再臨朝和臣下見面，只管深居宮禁，有什麼事情由我和侍中習法的人來批答處理一下就行了。這樣大臣們就不敢用疑難的事情來試陛下，天下也就會稱頌陛下的聖主了。”心無主見、耽於淫樂的秦二世本來就厭於機務纏身，這正是他求之不得的，從此，他很少臨朝聽政，整天和宦官宮妾在一起尋歡作樂，所有內外政事均由趙高處理。二世成為一個徹頭徹尾的傀儡皇帝了。
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