前言
在临床上，部分社区获得性肺炎患者会出现抗感染治疗后效果不佳，甚至病情急速进展、预后不良的情况，呼吸科医生遇到这种情况时该如何应对？无反应性肺炎有哪些定义及文献来源？在早期识别高危患者、积极恰当处理的过程中，哪些问题是CAP治疗的关键？
在中国医师协会呼吸医师分会年会上，北京大学人民医院呼吸与危重症医学科高占成教授据此结合临床病例深入浅出地梳理了无反应性肺炎的临床管理策略。呼吸界特整理分享给广大同仁。
1何为无反应性肺炎
早在1990年，美国研究团队针对35例以CAP入院的患者进行病原学诊断及随访，发现其中14例患者治疗效果欠佳，甚或是进展，因此率先提出了non-resolving pneumonia这个概念。2005年在《Current Opinion in Pulmonary Medicine》杂志对无反应性肺炎进行了定义，即，以急性肺部感染症状起病（如发热、咳痰、乏力或呼吸困难）伴影像学肺内浸润影，抗感染治疗至少10天未改善或临床加重，或肺内病灶在发生肺炎后12周未吸收的一种临床综合征。
2针对无反应性肺炎的思考
在诊断无反应性肺炎时需要认真进行以下几点思考，包括：诊断方向是否正确、诊断病原是否准确、抗菌治疗是否正确、潜在病灶是否已诊断、宿主因素是否考虑、药物发热是否排除等。以下将通过病例加深对无反应性肺炎诊断思路的理解。
01 诊断方向是否正确
刚刚从外地转来的一个病例，当时肺部有爆发性的高密度影，看起来像是心衰、肺水肿：61岁女性，以「发热1月余，咯血伴喘憋2天」收入院。该患者肺部多发结节影，当地最初诊断为感染，但多种抗生素治疗无效，又曾考虑为转移癌转入肿瘤医院治疗，后出现双肺大片渗出、胸腔积液等疾病迅速进展表现，行肺泡灌洗及肺活检确诊为肉芽肿性血管炎（GPA），在走了很多弯路后应用激素治疗。
这位患者用激素冲击治疗效果比较差：26岁女性，以「发热咳嗽1月余」入院。既往体健，此前曾于法国结婚旅行时出现发热、咳嗽等类似感冒的症状，未予重视，回国后病情加重，入院时胸部CT提示双肺多发片状、分叶状及结节影，前期按CAP治疗效果不佳，且呈加重趋势，这需要做更全面的考虑，后经活检确诊为鼻型NK/T细胞淋巴瘤。我们怀疑是在法国感染上了EB病毒，导致淋巴瘤样转化。
双肺磨玻璃实变影进一步扩大加重
以上两个病例说明不能看到肺内斑片状高密度影，局限于诊断肺炎远远不够，尤其当抗感染治疗效果欠佳时，明确诊断是临床的关键。
02 诊断病原是否正确
一位28岁男性患者，以「发热伴干咳3天」入院，病情进展迅速，肺CT提示双肺弥漫的多发片状、高密度实变影，存在「反晕」表现，患者常规抗感染治疗效果不佳……单从影像学上看，我们觉得还不至于引起活动后呼吸困难，毕竟患者年轻、既往体健，在积极寻找病原时，结合患者发病时间为流感季，最终确诊为H1N1，抗病毒治疗后症状缓解。
另一位来自西北的民工，34岁男性患者，在发热后短时间内疾病进展迅速，出现了气促、呼吸困难，后发展至ARDS、呼吸机辅助通气，常规病原检测均为阴性，最后通过对支气管吸取液进行宏基因组检测，明确为HRV-A21型鼻病毒感染，抗病毒、支持治疗后康复。
另有一43岁男性，发热、咳嗽伴咯血一个月，肺里面有些「洞」，用抗生素时确实有效，但一旦停用就重新发烧，所有血培养结果都呈阴性，同样是特殊病原感染的患者，在治疗效果不佳时，考虑不能除外放线菌感染，在床旁取材厌氧菌培养后确诊，针对性抗感染治疗后恢复。
放线菌肺炎
一例在海南打工的17岁男性患者，在路上出现发热，最高达40摄氏度，影像学发现高密度影，「发热、咳嗽26天」入院，积极寻找病原无阳性结果、广谱抗生素治疗1个月后，症状仍不见好转；进行了3次以上气管镜都未发现气道阻塞，后动员患者行病灶肺组织切除，术后组织标本提示为结核性肺脓肿。因此在针对无反应性CAP时，需要结合患者一般情况、发病时机、接触环境等，积极寻找病原菌，不要盲目大剂量应用广谱抗生素或激素治疗，也不应该过早放弃治疗。
左下肺叶切除后
2014-01-22 TB肺脓肿
还是从病例入手。一位68岁女性，「发热、咳嗽18天」入院，肺部CT提示左上肺大面积实变影，住院后出现了呼吸衰竭，留取病原学并进行了基因检测后，明确为社区获得性铜绿假单胞菌，致病性较强，耐药基因较少，但对三代头孢的体内、体外敏感性差，于是有针对性的应用亚胺培南后序贯氧哌嗪青霉素舒巴坦治疗，肺部阴影完全吸收。因此明确病原，同时有针对性给予足量足疗程的抗感染治疗，是治疗无反应性CAP的关键。
亚胺培南西司他丁→序贯氧哌嗪青霉素舒巴坦
04 潜在病灶是否诊断
一位45岁男性，以「发热、咳嗽伴间断咯血1月余」入院，热型为弛张热，肺部CT提示多发片状实变影，常规抗感染治疗效果不佳。入院查体三尖瓣区可闻及收缩期杂音，心脏彩超及CTPA提示心内膜炎及左下肺栓塞，延长抗感染疗程后好转。因此在诊断无反应性肺炎时，也要注意是否因存在其它潜在病灶，导致治疗效果不佳。
PE：三尖瓣区可闻收缩期杂音
05 宿主因素
一例48岁男性，以「反复发热、咳嗽、咳脓痰4月」入院。影像学以右下肺大片实变影为主要表现，抗生素治疗效果不佳，后行气管镜检查明确为右下肺支气管开口异物阻塞，内镜下取出很像辣椒皮的异物后，继续抗感染治疗，恢复出院。该病例提示对于无反应性肺炎，在诊治过程中需要注意宿主本身情况，包括是否存在阻塞性肺炎可能。
3如何评价无反应性肺炎
临床医生要学会应用手中的「武器」，如纤维支气管镜、EBUS等，同时针对特殊病原应用特殊的诊断方式，而不是常规检查手段无阳性结果，就急于放弃寻找病原体，要多次检查、多种措施、多学科联合辅助诊断。诊断明确后，实施有目标的治疗，才是解决无反应性肺炎的关键。
小结
无反应性肺炎的发生原因约40%为感染性因素，其中多为耐药病原体、军团菌或少见的需要特殊检查才能发现的病原体，如结核分枝杆菌、放线菌、肺孢子菌等。15%为非感染性因素，如新生物、肺出血、肺水肿、机化性肺炎、嗜酸粒细胞性肺炎、血管炎、药物性肺损伤等。此外，尚有45%的患者病因不明。而CAP治疗有无反应，取决于多种因素，包括：病因、药物、医生、评估是否充分及宿主本身情况等。面对无反应性肺炎，不能简单放弃或盲目应用广谱抗生素治疗，而是应该按照以下几点思考：明确是否找对原发病，是否找对病原体，是否采取了正确的抗生素治疗方案，是否发现了潜在病灶，以及是否存在宿主因素等。
参考文献
[1] Feinsilver SH1, Fein AM, Niederman MS, et al. Utility of fiberoptic bronchoscopy in nonresolving pneumonia. Chest. 1990 Dec;98(6):1322-6.
[2] Rodrigues J1, Niederman MS, Fein AM, et al. Nonresolving pneumonia in steroid-treated patients with obstructive lung disease. Am J Med. 1992 Jul;93(1):29-34.
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[5] Bernasconi M, Casutt A, Koutsokera A, et al. Radial Ultrasound-Assisted Transbronchial Biopsy: A New Diagnostic Approach for Non-Resolving Pulmonary Infiltrates in Neutropenic Hemato-Oncological Patients. Lung. 2016 Dec;194(6):917-921. Epub 2016 Oct 4.
专家介绍
高占成
博士，教授，主任医师，博士生导师，北京大学人民医院呼吸与危重症医学科主任，北京市基因组与精准医学检测技术重点实验室主任。中华医学会呼吸病学分会委员，中国医师协会呼吸医师分会委员会委员，北京医学会呼吸病学分会副主任委员。
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