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到香港“血拼”（shopping）的人，一半在買包，一半在買藥。
治百病的包哪都能買，只是價錢不一樣；能救命的藥，卻不是哪都能買到，即便不差錢。
由於香港的新藥上市比較快，很多國外批准的新藥，在國內還買不到，但在香港卻可以。
去年，就發生了內地群眾到香港打HPV疫苗，結果把疫苗打光的事件。
如今，到香港買藥的人，又多了一個理由：尼拉帕利！
2018年10月22日，再鼎醫藥宣佈， 尼拉帕利（Niraparib）在香港獲批，用於卵巢癌治療，適用於含鉑化療後出現緩解的患者，作為防止病情惡化的維持治療。
這是香港獲批的唯一一個不需要進行BRCA或其他生物標誌物檢測，用於複發性卵巢癌維持治療的PARP抑制劑，該產品有望於2018 年第四季度在香港正式上市。
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要科普PARP 抑制劑，還得先請出好萊塢影星安吉麗娜·茱莉。她因為攜帶一個BRCA基因突變，此生之中有高達80%的可能性會得乳腺癌。這可不是杞人憂天，她的家族裡就有乳腺癌的病史！經過認真考慮，安吉麗娜決定進行雙側乳房切除手術，來預防乳腺癌。
當然，安吉麗娜也不傻，她知道這手術不會影響她的事業線。 雖然叫乳房切除，但主要切除的是乳腺，保留了乳頭、乳暈、皮膚、胸壁肌肉，以便在術後進行乳房再造。
總之，這裡的看點就是BRCA，如果這基因發生突變，就很糟糕！
BRCA基因突變致癌的風險，跟BRCA的功能有關。正常的BRCA編碼出來的蛋白，乾的是基因修復的功能，如果細胞內基因發生了錯誤，BRCA蛋白就會出手進行修復，避免因為細胞內因為累積太多的基因錯誤而癌變。而對於基因突變後產生的蛋白來說，基因修復的功能減弱了，細胞癌變的風險自然增大。
但是，上天關上一道門，也會給你打開一扇窗！因為有BRCA突變，這些患者反而獲得了更好的治療機會。
上天派來的就是PARP抑制劑。
從名字上看出來，PARP抑制劑是靶向PARP的藥物，而PAPR的全名是聚ADP-核糖聚合酶。其實它叫什麼不重要，沒有多少人能記住這個名字，但是大家需要知道它是幹什麼的：PARP正常的功能也是基因修復，就像是一個修理工。如果是為吃瓜群眾修理一下壞掉的手機，那是正能量，但是這個PARP也會給癌細胞進行修理，這就不厚道了。所以，科學家研究出來的PARP抑制劑，就是想讓癌細胞的修理工幹不了活，讓癌細胞死光光。
不巧的是，這個PARP就是個勞模，想要讓他不好好工作還真不太容易，雖然 PARP 抑制劑會打擊一下它的工作效率，但癌細胞還是不容易死。怎麼辦呢？科學家發現，當癌細胞有BRCA突變，也就是其他修理工罷工的時候，PARP抑制劑的抗癌效果最好。
因為這個原因，最開始PARP抑制藥物用來治療晚期卵巢癌的時候，患者在常規化療後病情發生惡化，都需要先做基因檢查，只有攜帶BRCA突變的人，才能用PARP抑制劑。
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尼拉帕利不是第一個PARP抑制劑藥物，但卻是第一個不管有沒有BRCA突變都能用的藥，適用於已經接受過常規化療並出現緩解的患者，屬於維持治療。
證明尼拉帕利治療效果的，是一個III期臨床試驗 ENGOT-OV16/NOVA。這是一項雙盲、安慰劑對照研究，共入組 553 位高級別漿液性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者，這些患者都是對含鉑化療敏感的，也就是在含鉑化療後完全或部分緩解，且緩解時間超過6 個月。等這些患者病情復發後，又再進行新一輪含鉑化療，隨後進行尼拉帕利二線維持治療，或者分入對照組作為參照。這個研究發現，不管患者是否有與生俱來的BRCA 突變，尼拉帕利治療都能顯著延長無進展生存（PFS） 。
當然，有沒有BRCA突變，治療效果是不一樣的，帶BRCA突變的患者，經過尼拉帕利治療後，中位數無進展生存期從5.5個月提高到了21.0個月，疾病進展或死亡風險降低了73%；而沒有突變的患者，中位數無進展生存期也能從3.9個月提高到了9.3個月，疾病進展或死亡風險可以降低55%。
圖：在對鉑敏感復發卵巢癌的二線維持治療中，Niraparib對各亞組患者都能有效延長PFS，其中對gBRCA突變的患者最為明顯，PFS延長了4倍！
總體上來說，有突變的患者治療效果更好，但是沒有突變的效果也不錯。一句話，有沒有BRCA突變，那都不是問題，只要患者對化療敏感，在化療後病情緩解，就可以使用尼拉帕利來作為維持治療，預防病情復發。需要補充說明一下，鉑類化療是卵巢癌的常規治療，很多患者對此效果都不錯，只是容易復發。然而，只有大約25%的患者有BRCA突變，如果只是帶突變的人才能用這個藥，那很多患者都會很失望。
所以這個尼拉帕利也是一個勞模，是抑制劑裡的勞模！上天讓它去開個窗子，他覺得窗子不夠大，自己吭呲吭呲又再開大了一點，順便把沒有BRCA突變的困難群眾的問題也解決了。
要幹掉PARP這個勞模修理工，還得派一個勞模抑制劑。
尼拉帕利還有一個優點：每天只需口服一次，而其他PARP抑制劑都需要多次服藥。尼拉帕利雖然不是第一款PARP抑制劑，但它在批准用於維持治療後，很快就成為美國卵巢癌患者用得最多的[1]。
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尼拉帕利是通用藥名，它正式的藥名是Zejula®，現在在香港批准，以後將要使用的中文名是“則樂®”。Zejula® 在美國上市成功，是TESARO公司的功勞，根據 TESARO與中國再鼎醫藥的戰略合作協議，再鼎擁有尼拉帕利在中國的獨家研發和銷售權，所以再鼎要負責則樂®在香港的獲批和上市，也為將來進入中國內地市場做準備。
再鼎醫藥是一家總部位於上海的創新型生物製藥公司，已經在美國納斯達克掛牌上市，發展目標是研發、生產並銷售自主研發及合作伙伴的產品。如今則樂®在香港獲得批准，標誌著再鼎醫藥正式進入了商業化階段。
最後再簡單總結一下尼拉帕利的幾個特點：
1. 美國臨床治療卵巢癌最常用的PARP抑制劑
有一個針對美國卵巢癌治療實際真實世界的統計數據，表明尼拉帕利在上市後一年之內，迅速佔據了62%的PARP抑制劑藥物市場。
2. 藥代動力學特別好！
尼拉帕利體內半衰期長達36小時，藥物的吸收利用度也很好，所以每天只需要口服一次，尼拉帕利就能在人體內達到穩定的有效活性濃度。
3. 受食物、藥物的影響非常少
大家可能聽說過“葡萄柚是靶向藥的殺手”這樣的說法，這是因為很多藥物在體內代謝，都是通過細胞色素P450系列的酶，尤其是其中的CYP3A，而葡萄柚也會影響這個酶的活性，自然就會對很多藥物的體內活性造成影響。尼拉帕利代謝是通過羧酸酯酶（carboxylesterases） ，跟通常的這些代謝酶完全不在一個頻道，跟葡萄柚毫無違和感！當然，葡萄柚對很多患者都不是事，因為他們連葡萄柚都沒聽說過，更別說吃了，但是他們可能會吃其他很多藥，常見的一個例子是利福平，因為會誘導增加CYP3A活性，別的藥物可能就會很快降解，而尼拉帕利仍然是一分錢一分貨。此外，正常飲食也不會影響尼拉帕利，患者根本不用糾結服藥時間的問題，所以服藥的依從性也特別好。不得不感嘆一下：
勞模就是勞模！4. 對於未知是否有BRCA突變的患者，尼拉帕利臨床有效的證據最強！
尼拉帕利是第一個被批准用於卵巢癌維持治療的PARP抑制劑，因為它的藥效最先獲得了III期臨床試驗結果的支持。雖然II臨床試驗也可以用來證明療效，但是III期和II期的含金量不是一個等級，III期在試驗設計、入組測試的病人數量都有更高的標準。所以，無論患者BRCA狀態如何，有無突變，應該首選有III期臨床證據的尼拉帕利，作為二線維持治療。
勞模這麼好用，很顯然再鼎不會讓則樂®停留在香港。在中國內地，有關的臨床試驗正在進行，除了力促在中國內地獲得卵巢癌適應症的批准，再鼎也在投入研究，希望把這個勞模打造成可以治療多種實體腫瘤的抗癌新藥。
尼拉帕利已經來到香港，中國內地還會太遠嗎？
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