專題筆談·膠囊內鏡
DOI：10.19538/j.nk2018040105
功能性膠囊內鏡研發新進展
孫 暉 1，2 ，蔣 熙 1 ，鄒文斌 1 ，廖 專 1 ，李兆申 1
摘要 ： 科學技術的進步是未來醫學發展的助推器，將改變疾病的診斷和治療方式。自膠囊內鏡誕生以來，各種功能的膠囊內鏡不斷被研發，從被動觀察到主動操控，從單一圖像診斷到複雜多參數檢測，比如溫度和 pH 監測等，甚至具有藥物輸送和手術操作等功能。目前功能性膠囊內鏡大部分仍處於研發階段，尚未廣泛投入市場以用於臨床一線。
關鍵詞 ： 膠囊內鏡 ；動力 ；治療
中圖分類號：R44 文獻標識碼：A
Advance of research on functional capsule endoscopy. SUN Hui*, JIANG Xi, ZOU Wen-bin, LIAO Zhuan, LI Zhao-shen.*Department of Gastroenterology, Changhai Hospital Affiliated to the Naval Military Medical University, Shanghai 200433, ChinaCorresponding author: LIAO Zhuan, E-mail: [email protected]
Abstract: Innovations in science and technology have greatly boostered medical developmentand changed the modality of diagnosis andtreatment. Since the capsule endoscopy for gastrointestinal imaging was created, more and more various functional capsule endoscopyhave been continuously developed. Capsule changed from passive observation to active manipulation, from single diagnosis to multi-parameter detection, like temperature and pH monitoring.Some capsulealso couldplay a role in drug delivery and surgical operations.However, most of them are still at experimental stage and not widely used by clinicians.
Keywords: capsule endoscopy; motility; treatment
作者單位：1. 海軍軍醫大學附屬長海醫院消化科，上海 200433；2. 克拉瑪依市第二人民醫院消化腫瘤科，新疆 克拉瑪依 834009通信作者：廖專，電子信箱：[email protected]
功能性膠囊內鏡用於消化系統疾病的診療，大致可分為檢查型和治療型兩類。新型理化檢查膠囊內鏡主要用於採集胃腸道內的理化信號，為疾病診斷提供輔助信息 ；治療型膠囊主要利用物理或化學的方法實現疾病治療。現就功能性膠囊內鏡的研發現狀及進展做一綜述。
1 理化檢查型膠囊內鏡
理化檢查型膠囊內鏡可分被動檢查和主動控制兩種。所謂被動檢查是指膠囊內鏡在體內的運動完全取決於自身重力和消化道的蠕動。被動膠囊的運動軌跡有較大隨機性，而主動檢查可顯著改善上述不足，提高膠囊內鏡的診斷能力。
1.1 被動檢查 無線動力膠囊 (wireless motilitycapsule，WMC) 是用於理化檢查的膠囊內鏡，由一次性膠囊、接收器和數據處理軟件組成，WMC 由傳感器持續監測並連續收集全胃腸道動力的相關數據，並通過測量 pH 值、溫度和壓力來定位，實時監測膠囊在全消化道傳輸的時間、溫度、pH 值以及壓力[1] 。目前，WMC 已用於消化道功能障礙、胃輕癱及便秘患者消化道運動功能的檢測，並提供診斷依據[2] 。Camilleri 等[3]對 158 例便秘患者的研究發現，WMC與不透射線標記法對於判斷結腸傳輸時間的總體一致性為 87％。通過應用 WMC 發現普通胃輕癱患者常伴小腸功能異常[4] ，而糖尿病胃輕癱患者結腸傳輸時間明顯減慢[5] ，女性便秘患者的結腸傳輸時間比男性慢 ( P =0.02) [6] 。最近的一項臨床研究使用WMC 發現，與小腸相比，結腸中的部分區域 pH 曲線波動性較小，這對於研究消化道生理學及藥物代謝均具有重要意義[7] 。
WMC 相比傳統消化道運動功能檢測方法，其最大優點在於可一次性檢測胃、小腸和結腸傳輸時間及壓力，為多區域、複雜性的消化道動力障礙提供診斷依據[8] 。Su 等 [9]應用 WMC 對有功能性胃腸症狀的帕金森病患者進行了評估，發現帕金森病患者胃腸道症狀與胃輕癱、小腸運輸延遲相關，有利於指導臨床治療。此外，WMC 由於受外界干擾小、耐受性好、無輻射等優點，還可用於特殊人群，尤其適用於老年、婦女兒童及重症患者[10-12]等。
pH 膠囊作為被動檢查型膠囊，最早由日本研發，其結構主要由集成電路和氧化銥 pH 電極組
成[13] 。目前國外常使用的 pH 膠囊是由美敦力公司生產的 Bravo pH 膠囊，Bravo pH 膠囊由專用的真空管道送達食管，收集併發送信號至體外的接收器，記錄並分析 pH 值的變化[14] 。Grigolon 等 [15]的研究在將 102 例患者檢測結果進行對比後，發現 BravopH 膠囊對胃食管反流病 (GERD) 的檢出率明顯高於傳統方法 (78％對 58％， P < 0.05)。Park 等[16]採用Bravo pH 膠囊檢測 210 例內鏡正常患者的 pH 值，發現35例(15.2％)有GERD早期病變，63例(27.4％)有病理反流。Afaneh 等[17]還發現對於疑似 GERD的患者，應用 Bravo pH 膠囊比經驗性治療更節約醫療費用。國內常使用的 pH 膠囊是重慶金山科技公司生產的名為“OMOM”的食管膠囊[18] 。pH 膠囊相對於傳統導管式食管 pH 監測儀，其舒適度及敏感度明顯提高，性能優於目前的食管pH監測儀。近期，有研究者將藍光治療與 pH 膠囊結合，使得 pH 膠囊具有了治療幽門螺桿菌感染的新用途[19] 。
1.2 主動控制 目前報道的主動控制膠囊內鏡大致分為內部驅動和外部驅動兩種模式，前者的動力來源由膠囊自身提供，後者通過外加的動力控制膠囊在體內的運動。
Cheung 等[20]利用仿生學原理研製出一種模擬蠕蟲運動的主動控制膠囊內鏡，其具有錨定、伸長和收縮三個基本功能，運動好似蠕蟲。為了使膠囊內鏡更好地錨定和運動，又相繼提出了 3 足式、6 足式以及 8 足式膠囊內鏡[21] 。Tortora 等 [22]和 Liu 等[23]應用流體力學原理相繼研發出了螺旋槳式膠囊內鏡，此種膠囊模仿潛艇原理在胃內移動，採集相關數據。近日 Nouda 等[24]開發了一種特殊的類似魚鰭的自行式膠囊內鏡 (SPCE)，其通過磁場帶動魚鰭振動，從而產生動力，可實時觀察，採集數據。
由於內部驅動內鏡受體積、電量等限制，各國的研究人員開始考慮採用外部磁場遙控膠囊內鏡在體內的運動。外部驅動與內部驅動相比操控的精確性明顯提高，通過外部磁場控制其在體內各個方向運動，從而有效提高了診斷效率。Ciuti 等[25]在磁控膠囊內鏡基礎上配備了機械手臂，通過外部控制系統精確調節膠囊在體內的運動，並通過研究證明了其準確性和穩定性。有研究者將膠囊內鏡 (PillCam)加裝磁體後開發出新型磁控膠囊內鏡，由手持磁鐵進行控制，但存在磁力不足的情況[26] 。2012 年，上海長海醫院廖專等[27]將電磁線圈安裝在 C 型臂機器人體內，圍繞平板床進行操控 ；在近期開展的臨床對比研究中證實了該磁控膠囊內鏡和傳統胃鏡的診斷具有高度一致性，前者對胃局灶性病變的診斷準確性高達 93.7%。近日，Lien 等[28]提出了一種新型磁控膠囊內鏡 (MACE) 用於食管及胃的檢查。為進一步使膠囊適應食管的解剖結構，Gora 等[29]研發出系線式膠囊，用於診斷 Barrett 食管和先天發育不良的患者。Eliakim 等[30]報道的食管視頻膠囊 (PillCam ESO) 不同於傳統的膠囊內鏡，其膠囊的兩端各有 1 個攝像頭，用以採集食管視頻。用於結腸檢查的膠囊內鏡於 2006 年被提出[31] ，目前以PillCam 膠囊內鏡應用較為廣泛，可以在檢查過程中實時查看圖像，並能夠通過振動向患者反饋其位置[32] 。隨著第二代結腸膠囊內鏡研發的深入，對於較大息肉檢出的敏感度和特異度明顯提高，分別為84％ ~88％和 64％ ~ 95％[33] 。今日，美國學者研發出一種經直腸放置的新型磁控結腸充氣膠囊，通過磁力控制，使膠囊內的化學元素與水結合，並釋放氣體充盈結腸，發現潛在病灶，並在體外試驗和動物體內證實了其安全性和有效性，可作為結腸膠囊內鏡檢查的輔助工具提高病變檢出率[34] 。
2.1 內鏡微創操作 手術型膠囊內鏡作為治療型膠囊內鏡可完成部分傳統內鏡的微創操作，具有如活組織穿刺、檢測，消化道止血以及手術部位標記、定位等功能。目前，國內暫時沒有相關膠囊的臨床研究，國外研究也僅限於動物實驗或體外模擬實驗。2004 年 Mohseni 等[35]提出了一種可自行推進的膠囊內鏡，可進行局部給藥以及活組織檢測，並將收集到的活組織樣本存儲在膠囊內。Kong 等[36]研製了一種利用石蠟作為觸發開關的微型旋轉式活檢內鏡，它由帶有石蠟塊的觸發器、扭轉彈簧和旋轉式組織切割剃刀組成。該內鏡由外部電路控制，通過溫度調節石蠟性狀，從而觸發扭矩彈簧帶動剃刀旋轉從而完成活檢。2014 年，Yim 等[37]通過磁控技術，利用膠囊內鏡中的自摺疊式微夾持器完成了體外組織活檢。2017 年 Son 等[38] ，提出了一種新型磁力驅動的膠囊內鏡 (B-MASCE)，其利用膠囊內部的一根細而中空的針頭，對消化道組織進行穿刺抽吸，以獲取樣本。Le 等[39]研發一種磁控膠囊內鏡 (ALICE)，用於人體胃腸道病灶的活組織檢測，ALICE 尺寸為284 Chinese Journal of Practical Internal Medicine April 2018 Vol. 38 No. 413 mm×32 mm，內部裝有一把 13 mm×5 mm 活檢鉗，操作時活檢鉗可自動打開，並夾取目標病灶，最後通過關閉活檢鉗收集活檢樣本，整個活檢過程完全無線控制，通過 ALICE 內部的永磁體與外部磁場之間的相互作用完成。此外，Valdastri 等[40]在 2008年提出了一種新型磁控止血膠囊內鏡，該膠囊頂部配備有止血夾，當接收到信號時可以主動釋放，夾閉消化道中出血點，完成止血治療。此外，2017 年 Joe等[41]提出了一種新興標記膠囊內鏡，使膠囊內鏡實現了內鏡操作前的標記、定位功能，利用膠囊內部標記針的垂直彈射對消化道進行注射標記、定位，標記深度保持在 3 mm 以內，以保證其安全性。
2.2 運輸給藥 膠囊內鏡可控性強，定位準確，使得進一步研發具有高精度給藥系統的膠囊內鏡成為當前熱點。為適應消化道內複雜環境，Parr 等[42]使用難消化的材料研發了一種遙控藥物運送膠囊。由外部發射線圈控制，控制溫度使記憶合金產生機械力，從而釋放藥物。此外，Mcgirr 等[43]研發的InteliSite 膠囊同樣具有給藥功能，InteliSite 膠囊由裝填藥物的內籠和外殼組成，給藥過程通過外部控制，激活壓縮彈簧將內籠推出，實現給藥。國外學者藉助磁控技術也相繼研發出多種快速而精準地實現給藥的膠囊內鏡[44] 。國內崔建國、劉洪英等 [45]也研發出一種利用電化學原理達到藥物釋放的膠囊，其利用電化學反應產生的氫氣推動活塞，完成藥物的釋放。
2.3 物理治療 2015 年 Ron 等[46]震動膠囊內鏡(VC) 用以治療便秘，該膠囊由兩部分組成，並由鐵磁軸相互連接，可以在直線軌道運動。操作時通過自帶電源帶動膠囊內部的電磁線圈、螺線及彈簧產生震動，刺激消化道管壁產生蠕動波從而達到治療效果。歐洲的研究者利用生物傳感和納米技術等，正研發一種具有腫瘤識別和治療的多功能膠囊內鏡，可完成主動運動，藥物遞送和組織取樣等多種功能，以提高對於消化道腫瘤的治療[47] 。
2017 年，廖專等聯合安翰公司，設計出一種以智能手機作為其外部的控制設備進行實時監控的震動膠囊，以治療慢性便秘等，並可根據病情需要自主調節操作振動模式，已在動物體內證實了其安全性和有效性[48] 。Do 等 [49]提出將磁控膠囊內鏡運用於肥胖症的治療，設計出一種可用於減肥的新型膠囊內鏡，通過膠囊控制氣囊產生飽腹感以達治療效果。總之，隨著功能性膠囊內鏡研發的不斷突破，未來的研發方向會不斷圍繞提升疾病的診斷和治療能力而展開，膠囊內鏡的功能和用途也將會越來越豐富。未來的膠囊內鏡必將會融合各種最前沿的科技，擁有更強大的診療功能，朝著微型化、多功能化、人工智能化的方向前進。
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2017-12-22收稿 本文編輯：顏廷梅
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