专题笔谈·胶囊内镜
DOI：10.19538/j.nk2018040105
功能性胶囊内镜研发新进展
孙 晖 1，2 ，蒋 熙 1 ，邹文斌 1 ，廖 专 1 ，李兆申 1
摘要 ： 科学技术的进步是未来医学发展的助推器，将改变疾病的诊断和治疗方式。自胶囊内镜诞生以来，各种功能的胶囊内镜不断被研发，从被动观察到主动操控，从单一图像诊断到复杂多参数检测，比如温度和 pH 监测等，甚至具有药物输送和手术操作等功能。目前功能性胶囊内镜大部分仍处于研发阶段，尚未广泛投入市场以用于临床一线。
关键词 ： 胶囊内镜 ；动力 ；治疗
中图分类号：R44 文献标识码：A
Advance of research on functional capsule endoscopy. SUN Hui*, JIANG Xi, ZOU Wen-bin, LIAO Zhuan, LI Zhao-shen.*Department of Gastroenterology, Changhai Hospital Affiliated to the Naval Military Medical University, Shanghai 200433, ChinaCorresponding author: LIAO Zhuan, E-mail: [email protected]
Abstract: Innovations in science and technology have greatly boostered medical developmentand changed the modality of diagnosis andtreatment. Since the capsule endoscopy for gastrointestinal imaging was created, more and more various functional capsule endoscopyhave been continuously developed. Capsule changed from passive observation to active manipulation, from single diagnosis to multi-parameter detection, like temperature and pH monitoring.Some capsulealso couldplay a role in drug delivery and surgical operations.However, most of them are still at experimental stage and not widely used by clinicians.
Keywords: capsule endoscopy; motility; treatment
作者单位：1. 海军军医大学附属长海医院消化科，上海 200433；2. 克拉玛依市第二人民医院消化肿瘤科，新疆 克拉玛依 834009通信作者：廖专，电子信箱：[email protected]
功能性胶囊内镜用于消化系统疾病的诊疗，大致可分为检查型和治疗型两类。新型理化检查胶囊内镜主要用于采集胃肠道内的理化信号，为疾病诊断提供辅助信息 ；治疗型胶囊主要利用物理或化学的方法实现疾病治疗。现就功能性胶囊内镜的研发现状及进展做一综述。
1 理化检查型胶囊内镜
理化检查型胶囊内镜可分被动检查和主动控制两种。所谓被动检查是指胶囊内镜在体内的运动完全取决于自身重力和消化道的蠕动。被动胶囊的运动轨迹有较大随机性，而主动检查可显著改善上述不足，提高胶囊内镜的诊断能力。
1.1 被动检查 无线动力胶囊 (wireless motilitycapsule，WMC) 是用于理化检查的胶囊内镜，由一次性胶囊、接收器和数据处理软件组成，WMC 由传感器持续监测并连续收集全胃肠道动力的相关数据，并通过测量 pH 值、温度和压力来定位，实时监测胶囊在全消化道传输的时间、温度、pH 值以及压力[1] 。目前，WMC 已用于消化道功能障碍、胃轻瘫及便秘患者消化道运动功能的检测，并提供诊断依据[2] 。Camilleri 等[3]对 158 例便秘患者的研究发现，WMC与不透射线标记法对于判断结肠传输时间的总体一致性为 87％。通过应用 WMC 发现普通胃轻瘫患者常伴小肠功能异常[4] ，而糖尿病胃轻瘫患者结肠传输时间明显减慢[5] ，女性便秘患者的结肠传输时间比男性慢 ( P =0.02) [6] 。最近的一项临床研究使用WMC 发现，与小肠相比，结肠中的部分区域 pH 曲线波动性较小，这对于研究消化道生理学及药物代谢均具有重要意义[7] 。
WMC 相比传统消化道运动功能检测方法，其最大优点在于可一次性检测胃、小肠和结肠传输时间及压力，为多区域、复杂性的消化道动力障碍提供诊断依据[8] 。Su 等 [9]应用 WMC 对有功能性胃肠症状的帕金森病患者进行了评估，发现帕金森病患者胃肠道症状与胃轻瘫、小肠运输延迟相关，有利于指导临床治疗。此外，WMC 由于受外界干扰小、耐受性好、无辐射等优点，还可用于特殊人群，尤其适用于老年、妇女儿童及重症患者[10-12]等。
pH 胶囊作为被动检查型胶囊，最早由日本研发，其结构主要由集成电路和氧化铱 pH 电极组
成[13] 。目前国外常使用的 pH 胶囊是由美敦力公司生产的 Bravo pH 胶囊，Bravo pH 胶囊由专用的真空管道送达食管，收集并发送信号至体外的接收器，记录并分析 pH 值的变化[14] 。Grigolon 等 [15]的研究在将 102 例患者检测结果进行对比后，发现 BravopH 胶囊对胃食管反流病 (GERD) 的检出率明显高于传统方法 (78％对 58％， P < 0.05)。Park 等[16]采用Bravo pH 胶囊检测 210 例内镜正常患者的 pH 值，发现35例(15.2％)有GERD早期病变，63例(27.4％)有病理反流。Afaneh 等[17]还发现对于疑似 GERD的患者，应用 Bravo pH 胶囊比经验性治疗更节约医疗费用。国内常使用的 pH 胶囊是重庆金山科技公司生产的名为“OMOM”的食管胶囊[18] 。pH 胶囊相对于传统导管式食管 pH 监测仪，其舒适度及敏感度明显提高，性能优于目前的食管pH监测仪。近期，有研究者将蓝光治疗与 pH 胶囊结合，使得 pH 胶囊具有了治疗幽门螺杆菌感染的新用途[19] 。
1.2 主动控制 目前报道的主动控制胶囊内镜大致分为内部驱动和外部驱动两种模式，前者的动力来源由胶囊自身提供，后者通过外加的动力控制胶囊在体内的运动。
Cheung 等[20]利用仿生学原理研制出一种模拟蠕虫运动的主动控制胶囊内镜，其具有锚定、伸长和收缩三个基本功能，运动好似蠕虫。为了使胶囊内镜更好地锚定和运动，又相继提出了 3 足式、6 足式以及 8 足式胶囊内镜[21] 。Tortora 等 [22]和 Liu 等[23]应用流体力学原理相继研发出了螺旋桨式胶囊内镜，此种胶囊模仿潜艇原理在胃内移动，采集相关数据。近日 Nouda 等[24]开发了一种特殊的类似鱼鳍的自行式胶囊内镜 (SPCE)，其通过磁场带动鱼鳍振动，从而产生动力，可实时观察，采集数据。
由于内部驱动内镜受体积、电量等限制，各国的研究人员开始考虑采用外部磁场遥控胶囊内镜在体内的运动。外部驱动与内部驱动相比操控的精确性明显提高，通过外部磁场控制其在体内各个方向运动，从而有效提高了诊断效率。Ciuti 等[25]在磁控胶囊内镜基础上配备了机械手臂，通过外部控制系统精确调节胶囊在体内的运动，并通过研究证明了其准确性和稳定性。有研究者将胶囊内镜 (PillCam)加装磁体后开发出新型磁控胶囊内镜，由手持磁铁进行控制，但存在磁力不足的情况[26] 。2012 年，上海长海医院廖专等[27]将电磁线圈安装在 C 型臂机器人体内，围绕平板床进行操控 ；在近期开展的临床对比研究中证实了该磁控胶囊内镜和传统胃镜的诊断具有高度一致性，前者对胃局灶性病变的诊断准确性高达 93.7%。近日，Lien 等[28]提出了一种新型磁控胶囊内镜 (MACE) 用于食管及胃的检查。为进一步使胶囊适应食管的解剖结构，Gora 等[29]研发出系线式胶囊，用于诊断 Barrett 食管和先天发育不良的患者。Eliakim 等[30]报道的食管视频胶囊 (PillCam ESO) 不同于传统的胶囊内镜，其胶囊的两端各有 1 个摄像头，用以采集食管视频。用于结肠检查的胶囊内镜于 2006 年被提出[31] ，目前以PillCam 胶囊内镜应用较为广泛，可以在检查过程中实时查看图像，并能够通过振动向患者反馈其位置[32] 。随着第二代结肠胶囊内镜研发的深入，对于较大息肉检出的敏感度和特异度明显提高，分别为84％ ~88％和 64％ ~ 95％[33] 。今日，美国学者研发出一种经直肠放置的新型磁控结肠充气胶囊，通过磁力控制，使胶囊内的化学元素与水结合，并释放气体充盈结肠，发现潜在病灶，并在体外试验和动物体内证实了其安全性和有效性，可作为结肠胶囊内镜检查的辅助工具提高病变检出率[34] 。
2.1 内镜微创操作 手术型胶囊内镜作为治疗型胶囊内镜可完成部分传统内镜的微创操作，具有如活组织穿刺、检测，消化道止血以及手术部位标记、定位等功能。目前，国内暂时没有相关胶囊的临床研究，国外研究也仅限于动物实验或体外模拟实验。2004 年 Mohseni 等[35]提出了一种可自行推进的胶囊内镜，可进行局部给药以及活组织检测，并将收集到的活组织样本存储在胶囊内。Kong 等[36]研制了一种利用石蜡作为触发开关的微型旋转式活检内镜，它由带有石蜡块的触发器、扭转弹簧和旋转式组织切割剃刀组成。该内镜由外部电路控制，通过温度调节石蜡性状，从而触发扭矩弹簧带动剃刀旋转从而完成活检。2014 年，Yim 等[37]通过磁控技术，利用胶囊内镜中的自折叠式微夹持器完成了体外组织活检。2017 年 Son 等[38] ，提出了一种新型磁力驱动的胶囊内镜 (B-MASCE)，其利用胶囊内部的一根细而中空的针头，对消化道组织进行穿刺抽吸，以获取样本。Le 等[39]研发一种磁控胶囊内镜 (ALICE)，用于人体胃肠道病灶的活组织检测，ALICE 尺寸为284 Chinese Journal of Practical Internal Medicine April 2018 Vol. 38 No. 413 mm×32 mm，内部装有一把 13 mm×5 mm 活检钳，操作时活检钳可自动打开，并夹取目标病灶，最后通过关闭活检钳收集活检样本，整个活检过程完全无线控制，通过 ALICE 内部的永磁体与外部磁场之间的相互作用完成。此外，Valdastri 等[40]在 2008年提出了一种新型磁控止血胶囊内镜，该胶囊顶部配备有止血夹，当接收到信号时可以主动释放，夹闭消化道中出血点，完成止血治疗。此外，2017 年 Joe等[41]提出了一种新兴标记胶囊内镜，使胶囊内镜实现了内镜操作前的标记、定位功能，利用胶囊内部标记针的垂直弹射对消化道进行注射标记、定位，标记深度保持在 3 mm 以内，以保证其安全性。
2.2 运输给药 胶囊内镜可控性强，定位准确，使得进一步研发具有高精度给药系统的胶囊内镜成为当前热点。为适应消化道内复杂环境，Parr 等[42]使用难消化的材料研发了一种遥控药物运送胶囊。由外部发射线圈控制，控制温度使记忆合金产生机械力，从而释放药物。此外，Mcgirr 等[43]研发的InteliSite 胶囊同样具有给药功能，InteliSite 胶囊由装填药物的内笼和外壳组成，给药过程通过外部控制，激活压缩弹簧将内笼推出，实现给药。国外学者借助磁控技术也相继研发出多种快速而精准地实现给药的胶囊内镜[44] 。国内崔建国、刘洪英等 [45]也研发出一种利用电化学原理达到药物释放的胶囊，其利用电化学反应产生的氢气推动活塞，完成药物的释放。
2.3 物理治疗 2015 年 Ron 等[46]震动胶囊内镜(VC) 用以治疗便秘，该胶囊由两部分组成，并由铁磁轴相互连接，可以在直线轨道运动。操作时通过自带电源带动胶囊内部的电磁线圈、螺线及弹簧产生震动，刺激消化道管壁产生蠕动波从而达到治疗效果。欧洲的研究者利用生物传感和纳米技术等，正研发一种具有肿瘤识别和治疗的多功能胶囊内镜，可完成主动运动，药物递送和组织取样等多种功能，以提高对于消化道肿瘤的治疗[47] 。
2017 年，廖专等联合安翰公司，设计出一种以智能手机作为其外部的控制设备进行实时监控的震动胶囊，以治疗慢性便秘等，并可根据病情需要自主调节操作振动模式，已在动物体内证实了其安全性和有效性[48] 。Do 等 [49]提出将磁控胶囊内镜运用于肥胖症的治疗，设计出一种可用于减肥的新型胶囊内镜，通过胶囊控制气囊产生饱腹感以达治疗效果。总之，随着功能性胶囊内镜研发的不断突破，未来的研发方向会不断围绕提升疾病的诊断和治疗能力而展开，胶囊内镜的功能和用途也将会越来越丰富。未来的胶囊内镜必将会融合各种最前沿的科技，拥有更强大的诊疗功能，朝着微型化、多功能化、人工智能化的方向前进。
参考文献
[1] Saad RJ, Hasler WL. A Technical Review and Clinical Assessmentof the Wireless Motility Capsule[J]. Gastroenterol Hepatol, 2011,7(12):795-804.
[2] Arora Z, Parungao JM, Lopez R, et al. Clinical utility of wirelessmotility capsule in patients with suspected multiregionalgastrointestinal dysmotility[J]. Dig Dis Sci, 2015, 60(5): 1350-1357.
[3] Camilleri M, Thorne NK, Ringel Y, et al. Wireless pH-motility capsulefor colonic transit: prospective comparison with radiopaque markers inchronic constipation[J]. Neurogastroenterol Motil, 2010, 22(8): 874-882.
[4] Lee A, Wilding G, Kuo B. Variable abnormal physiological motilityin the proximal upper gastrointestinal tract in gastroparesis[J].Neurogastroenterol Motil, 2012, 24(7): 652-657.
[5] Sarosiek I, Selover KH, Katz LA, et al. The assessment of regional guttransit times in healthy controls and patients with gastroparesis usingwireless motility technology[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 31(2):313-322.
[6] Rao SS, Kuo B, McCallum RW, et al. Investigation of colonic andwhole-gut transit with wireless motility capsule and radiopaquemarkers in constipation[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009, 7(5):537-544.
[7] Mikolajczyk AE, Watson S, Surma B L, et al. Assessment of TandemMeasurements of pH and Total Gut Transit Time in HealthyVolunteers[J]. Clin Trans Gastroenterol, 2015, 6(7): e100.
[8] Carter D, Bardan E. The Wireless Motility Capsule[J]. GastrointestinalMotility Disorders, 2017: 373-378.
[9] Su A, Gandhy R, Barlow C, et al. Utility of the wireless motilitycapsule and lactulose breath testing in the evaluation of patients withParkinson’s disease who present with functional gastrointestinalsymptoms[J]. BMJ Open Gastroenterol, 2017, 4(1): e000132.
[10] Rao SS, Coss-Adame E, Valestin J, et al. Evaluation of constipation inolder adults: radioopaque markers (ROMs) versus wireless motilitycapsule (WMC)[J]. Arch Gerontol Geriatr, 2012, 55(2): 289-294.
[11] Green AD, Belkind-Gerson J, Surjanhata BC, et al. Wireless motilitycapsule test in children with upper gastrointestinal symptoms[J]. JPediatr, 2013, 162(6): 1181-1187.
[12] Rauch S, Krueger K, Turan A, et al. Use of wireless motility capsuleto determine gastric emptying and small intestinal transit times incritically ill trauma patients[J]. J Crit Care, 2012, 27(5): 534-537.
[13] Uchiyama A. Endoradiosonde needs micro machine technology[C].MHS’95 Proceedings of the Sixth International Symposium on MicroMachine and Human Science, 1995
[14] Valdovinos Díaz MA, Remes Troche JM, Ruiz Aguilar JC, et al.Successful esophageal pH monitoring with Bravo capsule in patientswith gastroesophageal reflux disease[J]. Rev Gastroenterol Mex, 2004,285 2018 年 4 月第 38 卷第 4 期 中国实用内科杂志69(2): 62-68.
[15] Grigolon A, Consonni D, Bravi I, et al. Diagnostic yield of 96-h wirelesspH monitoring and usefulness in patients’ management[J]. Scand JGastroenterol, 2011, 46(5): 522-530.
[16] Park EY, Choi MG, Baeg M, et al. The value of early wireless esophagealpH monitoring in diagnosing functional heartburn in refractorygastroesophageal reflux disease[J]. Dig Dis Sci, 2013, 58(10): 2933-2939.
[17] Afaneh C, Zoghbi V, Finnerty BM, et al. BRAVO esophageal pHmonitoring: more cost-effective than empiric medical therapy forsuspected gastroesophageal reflux[J]. Surg Endosc, 2016, 30(8): 3454-3460.
[18] 陈嘉韦 , 王雯 . 无线食管 pH 胶囊在胃食管反流病及咽喉反流中的应用 [J]. 临床消化病杂志 , 2016, 28(3): 189-191.
[19] Ren B, Tan H, Chen B, et al. Design of pH Measuring in WirelessTherapy Capsule Against Helicobacter Pylori Infections[J].Proceedings of the 2016 4th International Conference on Machinery,Materials and Computing Technology, 2016.
[20] Cheung E, Karagozler M E, Park S, et al. A new endoscopicmicrocapsule robot using beetle inspired microfibrillar adhesives[C]//Ieee/asme International Conference on Advanced IntelligentMechatronics. Proceedings. IEEE, 2005:551-557.
[21] Tognarelli S, Quaglia C, Valdastri P, et al. Innovative StoppingMechanism for Esophageal Wireless Capsular Endoscopy[J]. ProcediaChemistry, 2009, 1(1): 485-488.
[22] Tortora G, Valdastri P, Susilo E, et al. Propeller-based wireless devicefor active capsular endoscopy in the gastric district[J]. Minim InvasiveTher Allied Technol, 2009, 18(5): 280-290.
[23] Liu L, Towfighian S, Hila A. A Review of Locomotion Systems forCapsule Endoscopy[J]. IEEE Rev Biomed Eng, 2015, 8: 138-151.
[24] Nouda S, Ota K, Higuchi K. Retrograde colon capsule endoscopywith the self-propelling capsule endoscope: The first human trial (withvideos)[J]. Digestive Endoscopy, 2017.
[25] Ciuti G, Donlin R, Valdastri P, et al. Robotic versus manual controlin magnetic steering of an endoscopic capsule[J]. Endoscopy, 2010,42(2): 148-152.
[26] Keller J, Fibbe C, Volke F, et al. Inspection of the human stomach usingremote-controlled capsule endoscopy: a feasibility study in healthyvolunteers (with videos)[J]. Gastrointest Endosc, 2011, 73(1): 22-28.
[27] Liao Z, Hou X, Lin-Hu EQ, et al. Accuracy of Magnetically ControlledCapsule Endoscopy, Compared With Conventional Gastroscopy, inDetection of Gastric Diseases[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016,14(9): 1266-1273.e1.
[28] Lien G S, Wu M S, Chen C N, et al. Feasibility and safety of a novelmagnetic-assisted capsule endoscope system in a preliminaryexamination for upper gastrointestinal tract[J]. Surgical Endoscopy,2017.
[29] Gora MJ, Sauk JS, Carruth RW, et al. Imaging the upper gastrointestinaltract in unsedated patients using tethered capsule endomicroscopy[J].Gastroenterology, 2013, 145(4): 723-725.
[30] Eliakim R, Sharma V K. Esophageal Capsule Endoscopy[J]. VideoCapsule Endoscopy, 2014: 437-445.
[31] Schoofs N, Devière J, Van Gossum A. PillCam colon capsuleendoscopy compared with colonoscopy for colorectal tumor diagnosis:a prospective pilot study[J]. Endoscopy, 2006, 38(10): 971-977.
[32] Spada C, Hassan C, Costamagna G. Colon capsule endoscopy[J].Gastrointest Endosc Clin N Am, 2015, 25(2): 387-401.
[33] Spada C, Hassan C, Munoz-Navas M, et al. Second-generation coloncapsule endoscopy compared with colonoscopy[J]. GastrointestEndosc, 2011, 74(3): 581-589.e1.
[34] Pasricha T, Smith BF, Mitchell VR, et al. Controlled colonic insufflationby a remotely triggered capsule for improved mucosal visualization[J].Endoscopy, 2014, 46(7): 614-618.
[35] Mohseni K. Guided Capsule For Wireless Endoscopy, Biopsy, AndDrug Delivery:wo, Wo/2004/041068[P]. 2004.
[36] Kong KC, Cha J, Jeon D, et al. A rotational micro biopsy device forthe capsule endoscope[C]// Ieee/rsj International Conference onIntelligent Robots and Systems. IEEE, 2005:1839-1843.
[37] Yim S, Gultepe E, Gracias DH, et al. Biopsy using a magneticcapsule endoscope carrying, releasing, and retrieving untetheredmicrogrippers[J]. IEEE Trans Biomed Eng, 2014, 61(2): 513-521.
[38] Son D, Dogan M D, Sitti M. Magnetically actuated soft capsuleendoscope for fine-needle aspiration biopsy[J]. 2017 IEEEInternational Conference on Robotics and Automation (ICRA), 2017.
[39] Le V H, Nguyen V D, Lee C, et al. Miniaturized biopsy module usinggripper tool for active locomotive capsule endoscope[J]. Mechatronics,2017, 44: 52-59.
[40] Valdastri P, Quaglia C, Susilo E, et al. Wireless therapeutic endoscopiccapsule: in vivo experiment[J]. Endoscopy, 2008, 40(12): 979-982.
[41] Joe S, Lee D, Kang B, et al. Micro tattooing mechanism for the capsuleendoscope[J]. 2017 14th International Conference on UbiquitousRobots and Ambient Intelligence (URAI), 2017.
[42] Parr AF, Sandefer EP, Wissel P, et al. Evaluation of the feasibility anduse of a prototype remote drug delivery capsule (RDDC) for non-invasive regional drug absorption studies in the GI tract of man andbeagle dog[J]. Pharm Res, 1999, 16(2): 266-271.
[43] McGirr ME, McAllister SM, Peters EE, et al. The use of the InteliSitecompanion device to deliver mucoadhesive polymers to the dogcolon[J]. Eur J Pharm Sci, 2009, 36(4-5): 386-391.
[44] Beccani M, Di Natali C, Aiello G, et al. A Magnetic Drug DeliveryCapsule Based on a Coil Actuation Mechanism[J]. ProcediaEngineering, 2015, 120: 53-56.
[45] 崔建国 , 刘洪英 . 基于电化学原理的消化道释药电子胶囊研究[J]. 传感器与微系统 , 2013, 32(5): 54-56.
[46] Ron Y, Halpern Z, Safadi R, et al. Safety and efficacy of the vibratingcapsule, an innovative non-pharmacological treatment modality forchronic constipation[J]. Neurogastroenterol Motil, 2015, 27(1): 99-104.
[47] Schostek S, Schurr MO. European research on wireless endoscopy--the VECTOR project[J]. Stud Health Technol Inform, 2013, 189: 193-199.
[48] Yu J, Qian YY, He CH, et al. Safety and Efficacy of a New Smartphone-controlled Vibrating Capsule on Defecation in Beagles[J]. Sci Rep,2017, 7(1): 2841.
[49] Do TN, Seah TE, Ho KY, et al. Development and Testing of aMagnetically ActuatedCapsule Endoscopy for Obesity Treatment[J].PLoS ONE, 2016, 11(1): e0148035.
2017-12-22收稿 本文编辑：颜廷梅
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