=張俊，醫學博士、博士生導師，上海交大醫學院附屬瑞金醫院腫瘤科主任，上海消化外科研究所研究員，上海市醫學領軍人才、上海市優秀學術帶頭人。中華醫學會腫瘤學分會胃癌學組副組長，中國醫師協會腫瘤學分會青委副主委，中國抗癌協會腫瘤支持專委會副主委，中國臨床腫瘤學會（CSCO）青委副主委，中國抗癌協會（CACA）胃癌專委會常委，中國研究型醫院協會精準醫療及MDT專委會副主委，上海醫師協會腫瘤分會副會長，上海市醫學會腫瘤靶分子專委會侯任主委。
1CIT的發病現狀
化療所致血小板減少症(Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT)是臨床常見的毒性反應，嚴重時危及生命，並可能導致化療減量、延遲，甚至終止，由此影響臨床療效和患者生存，並增加醫療費用[1]。
不同瘤種的CIT發生率不同。LinKDoc數據庫2016年1月-2017年6月間的初步數據分析顯示，肝癌CIT發生率超過40%，乳腺癌的CIT發生率為3.7%，其餘瘤種在10-20%之間。
從化療方案來看，在肺癌[2-4]和婦科腫瘤[5,6]等多個瘤種中，含鉑化療方案的CIT發生率更高。不同化療藥物的聯合應用，較單藥化療也顯著增加CIT發生率。
近年來，臨床上普遍使用的分子靶向藥物導致的血小板減少也不容忽視。阿帕替尼、伊馬替尼、舒尼替尼、利妥昔單抗、西妥昔單抗等分子靶向治療哦藥物，即使不與化療藥物聯用，也會導致一定程度的血小板減少（表1）[7-17]。
表1. 分子靶向藥物所致血小板減少
2CIT的臨床研究現狀
回顧歷史文獻，發現CIT的研究主要經歷2個高峰階段，第一個階段在1995-2005年，研究藥物主要包括重組人血小板生成素(rhTPO)、聚乙二醇化重組人巨核細胞生長髮育因子(PEG-rHuMGDF)和重組人白介素11(rhIL-11)等。目前rhTPO和rhIL-11仍是我國治療CIT的主流藥物。第二個階段是2010年至今，主要研究藥物為艾曲波帕、羅米司亭等血小板生成素受體激動劑。艾曲波帕、羅米司亭作為血小板生成素受體激動劑，其獲批適應症是治療原發免疫性血小板減少症。在CIT治療方面，艾曲波帕有臨床I期、II期研究數據發表，羅米司亭目前僅見單中心用藥經驗的報道。
檢索Clinicaltrials.gov網站和中國臨床試驗註冊中心，已註冊的CIT治療相關的臨床研究共40多項(排除中止、暫停等研究)，rhTPO的臨床研究獨佔全部研究的1/4左右，rhIL-11、艾曲波帕和羅米司亭合計佔全部研究的1/3。其他研究還涉獵非格司亭、沙格司亭、來立司亭、植物提取物、未命名新藥等。其中實體腫瘤研究約佔60%、血液腫瘤研究約佔30%，另有10%的研究不限制入組瘤種。
3CIT的臨床療效
概覽已發表文獻，藥物治療CIT的療效評估指標主要包括以下四個方面：1降低血小板輸注；2提升血小板最低值，縮短血小板減少持續的時間；3減少化療減量與延遲；4提高腫瘤治癒率。
1) 降低血小板（PLT）輸注
國內關於rhTPO的Ⅱ/Ⅲ期多中心臨床試驗彙總分析結果表明，實體腫瘤患者化療後給予rhTPO可減少血小板輸注比例、輸注例次和輸注量[18]。Ⅱ期臨床研究證實rhIL-11能治療實體瘤化療所致血小板減少症，縮短重度血小板減少症的持續時間[19]。劉莉等2009年發表的研究結果顯示，rhTPO治療順鉑聯合吉西他濱化療所致血小板減少症的療效優於rhIL-11(PLT輸注率分別為14.3%和41.7%，p=0.027)[20]。
一篇用藥經驗報道顯示，羅米司亭治療後，約18%的患者接受了血小板輸注[21]。艾曲波帕治療CIT的I期、II期臨床研究未提供血小板輸注方面的評估數據。
2) 提升血小板最低值，縮短血小板減少的持續時間
國內關於rhTPO的Ⅱ/Ⅲ期多中心臨床試驗彙總分析結果表明，實體腫瘤患者化療後給予國產rhTPO，可減輕化療對血小板的損傷程度[化療後PLT下降的最低值：（63.02±46.48）*109個/L vs.（49.47±31.41）*109個/L，P=0.002] [18]。rhIL-11Ⅱ期臨床研究表明，rhIL-11治療週期血小板最低值和化療第21天血小板值分別是安慰劑對照組的3.04倍和2.43倍[19]。一項對2012年前國內發表的研究進行的薈萃分析結果表明[22]，與rhIL-11相比，rhTPO更有效升高血小板最低值[WMD 1.76，95%CI（0.08，3.43）；p=0.04]，縮短血小板≤50×109/L的持續時間[WMD -1.61，95%CI（-2.03，-1.19）；p＜0.00001]。
艾曲波帕的I/II期臨床研究顯示，艾曲波帕組較安慰劑組顯著提高血小板最低值(115*109/L vs 53*109/L) [23]、縮短血小板減少的持續時間(血小板恢復至≥100*109/L的時間，8天 vs 15天) [24]。羅米司亭的用藥經驗報道中未顯示其血小板最低值的數據和血小板減少持續時間的數據。
3）減少化療減量與延遲
一項艾曲波帕I期臨床試驗結果表明，對接受吉西他濱治療的實體腫瘤患者,艾曲波帕較之於安慰劑對照組，可減少出現化療延遲和化療劑量減少者的比例（14% vs.50%）[23]。
RhTPO、rhIL-11的已發表文獻中尚未有關於減少化療劑量和延遲的數據。
4) 提高腫瘤治癒率
上世紀末已開始探索促血小板生成藥物治療CIT對腫瘤預後的影響。一項研究共入組41例非霍奇金淋巴瘤，隨機分入安慰劑組或PEG-rHuMGDF治療組，中位隨訪8.5年。結果顯示，治療組總生存率59%，安慰劑組31%（p=0.06） [25]。
已發表的其他關於各種升血小板藥物相關臨床研究的觀察指標，多為血小板升高水平及恢復時間，但對能否提高腫瘤緩解率尚無報道。正在進行的艾曲波帕用於實體腫瘤發生CIT的Ⅲ期臨床研究，以臨床腫瘤緩解率為觀察目標（NCT02093325），研究結果值得期待。
縱觀CIT的臨床研究發展趨勢，新的治療藥物和更精準的治療方案將會逐漸應用於臨床，各治療藥物對腫瘤預後的影響也會逐步呈現。相信隨著CIT的診斷、治療水平的不斷提升，會積累更多相關臨床證據，幫助CIT患者順利完成療程。
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