1943年11月22，開羅會議召開，這是第二次世界大戰期間14次高峰會議之一。宋美齡身兼中國代表團顧問及蔣介石的翻譯出席會議，展開了一場魅力外交。參加會議的有美國總統富蘭克林-羅斯福、英國首相溫斯頓-丘吉爾和中華民國國民政府主席兼國民政府軍事委員會委員長蔣介石，會議結束後發表的《開羅宣言》中明確宣告：在戰爭結束後，日本必須將東北三省、臺灣和澎湖列島歸還給中國，使朝鮮獨立。
1943年盟軍在各個戰場取得一系列重大勝利。羅斯福希望及時召開美、英、蘇、中四大國領袖會議，協調戰時與戰後的有關問題。因蘇聯尚未對日宣戰，羅斯福只好將原計劃改為美英中、美英蘇兩次三國首腦會晤。當時，宋美齡目疾未愈，是抱病參會的。會議期間，邱吉爾的私人醫生莫蘭為她檢查身體，莫蘭在日記中寫道：“她不再年輕了，但她有一種高貴的氣質，也有一些憔悴的魅力。”
三巨頭高峰會上，宋美齡感覺翻譯們的口譯不夠好，“無法轉述委員長思想的全部意義”，每逢重要會談，皆由宋美齡挑大樑，口譯兼闡釋，工作頗為辛苦。蔣介石在日記上寫道：“此十小時間幾無一息之暇，且時時皆聚精會神，未能有一語之鬆弛，故至十時已疲乏不堪，從未見其有如此情狀也。”
在宋美齡毫無暇疵的英語的翻譯下，蔣介石和羅斯福的對話是愉快的。丘吉爾抱怨：“英美代表團的對談不幸被中國之情結攪亂，此情結複雜冗長而又無關大局……，我們希望勸說蔣及其妻去金字塔開心一下，等我們從德黑蘭回來以後再談的計劃，皆成泡影。”
對於邱吉爾，宋美齡則表現出了她的優雅與幽默。蔣在日記上說：“宴會中邱氏與夫人談笑，夫人亦以幽默言態應之”。邱吉爾問宋美齡：“夫人是否認為我是一個很老的人?”宋美齡回答：“我真的不知道。閣下相信殖民主義，我不相信。我認為閣下說的時候比做的時候要兇。”邱吉爾在回憶錄中提及宋美齡寫道：“可看出她是一個非常特殊亦極有魅力的人”。
開羅會議是男人的天下，惟獨宋美齡“母儀開羅”，三巨頭高峰會變成四巨頭會議，官方照片即有三巨頭與四巨頭兩種。有人說她的穿著、談吐和舉止是會場附近的金字塔和人面獅身像以外的最生動、鮮活的形象。圖為1943年11月25日，中美英三國首腦在開羅會議期間在開羅的米納飯店外合影。此為開羅會議的經典照片，被反覆使用，也是中國在二戰國際地位的象徵。
《開羅宣言》於1943年11月26日定稿，在幾天後的德黑蘭會議上，經斯大林審定後向全世界公佈。茲發表概括之聲明如下：三國軍事方面人員關於今後對日作戰計劃，已獲得一致意見，我三大盟國決心以不鬆弛之壓力從海陸空各方面加諸殘暴之敵人，此項壓力已經在增長之中。我三大盟國此次進行戰爭之目的，在於制止及懲罰日本之侵略，三國決不為自己圖利，亦無拓展領土之意思。這便是《開羅宣言》的全文。
自蔣夫人訪美以至開羅會議，中美關係之密切前所未有。中國在國際聲望達到了抗戰以來的最高峰，且被列為四強之一，中國抗戰邁向了國際化。 1943年11月27日，蔣介石宋美齡夫婦在英國政府的安排下於開羅會議期間遊覽金字塔。
1943年11月30日，蔣介石和宋美齡剛剛參加完開羅會議，會上一致通過日本必須歸還其佔領中國的領土，這讓蔣介石心滿意足，能與羅斯福和丘吉爾會晤，他也過了一把巨頭的癮。在回國途中，蔣介石決定到中國駐印軍的訓練中心藍姆伽基地視察，這是蔣介石唯一一次親臨藍姆伽。
1943年12月，蔣介石宋美齡一行在參加完開羅會議回國途中，在位於印度東部的蘭姆伽停留，檢閱了在那裡由美國軍官訓練、裝備美式武器的中國駐印軍。中國駐印軍的主力是中國遠征軍第一次遠征緬甸完整退至印度，並解救了被日軍包圍的英國軍隊、西方記者和傳教士500多人的新38師，這支英勇的部隊由孫立人將軍率領。
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