難治性抑鬱症（TRD）病如其名。除了常規的SSRIs、SNRIs以及三環類抗抑鬱藥，以下方案或許將會成為TRD治療的新選擇。
穀氨酸調節劑
穀氨酸是一種中樞神經系統興奮性神經遞質，其離子型受體包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體、海人藻酸受體和α-氨基-3羥基-5甲基-4異嗯唑（AMPA）受體。這些受體的作用包括識別和引發細胞內信號、負責維持突觸可塑性、學習和記憶。
1、氯胺酮
非競爭性，高親和力的穀氨酸NMDA受體拮抗劑。可選擇性抑制丘腦內側核，阻滯脊髓網狀結構束的上行傳導，興奮邊緣系統。它也作用於其他一些神經遞質系統，如膽鹼能、γ-氨基丁酸能、單胺能及阿片（這些可能與其止痛和麻醉效果有關）系統。它的神經生理作用涉及皮質邊緣環路，這可能是其抗抑鬱和其他神經生理作用的基礎。
Suzuki等人發現NMDA受體可快速誘導氯胺酮在大腦中產生抗抑鬱效應。其中，氯胺酮阻斷NMDA受體會導致初始的抗抑鬱反應，而且氯胺酮的一種代謝物可延長這種抗抑鬱效應的持續時間。（相關文章：Nature揭示：氯胺酮為什麼比傳統抗抑鬱藥起效快）
幾個隨機、雙盲、安慰劑對照研究進一步證明了氯胺酮對TRD患者快速（110分鐘內）、強效（各種症狀）和相對持久（約7天）的療效（亞麻醉靜脈注射劑量0.5mg/kg，40分鐘）。
2、拉尼西明
NMDA受體中度拮抗劑。單次靜脈滴注拉尼西明150mg，TRD患者的MADRS評分顯著低於安慰劑組。快速起效時間110分鐘，與氯胺酮類似。HDRS評分在輸液80分鐘、110分鐘、第2天都顯著優於安慰劑組。儘管拉尼西明抗抑鬱作用短暫，但它的安全性高於氯胺酮，與安慰劑類似。
3、美金剛
NMDA受體低中度拮抗劑。已批准用於治療老年痴呆症，然而美金剛抗抑鬱作用的研究結果基本上是負面的。同為NMDA受體拮抗劑，且結構類似，氯胺酮可快速抗抑鬱，而美金剛卻不能，為什麼？美國德克薩斯州大學西南醫學中心的Lisa M. Monteggia等人開展的一項研究顯示，上述兩種藥物對神經遞質通路的影響不同，尤其是氯胺酮可促進神經營養因子的表達，而美金剛無此功效。
4、利魯唑
穀氨酸釋放抑制劑。FDA推薦用於治療肌萎縮側索硬化症，研究表明利魯唑50-200mg/d治療8周，MADRS評分顯示抑鬱症狀顯著改善。此外，利魯唑合併抗抑鬱藥治療還能改善焦慮症狀。由於這些積極的研究結果，研究者預測可用利魯唑口服藥來取代氯胺酮靜脈用藥，一方面調節穀氨酸能神經系統，另一方面又避免了靜脈注射氯胺酮的不良反應。
5、MK-0657
NR2B（也稱為GluN2B， NMDA受體亞基）拮抗劑。 小樣本隨機、雙盲安慰劑對照實驗發現，MADRS評分未改善，但HDRS和Beck抑鬱量表評分顯示了快速（5天內）的抗抑鬱療效。
6、一氧化二氮
又稱“笑氣”，非競爭性NMDA受體拮抗劑。最近一項隨機雙盲安慰劑交叉實驗表明，TRD患者吸入一氧化二氮2小時內就能快速改善抑鬱症狀，療效持續至少24小時。一氧化二氮的響應率為20%，緩解率15%，副作用輕微，無解離或精神病性症狀。一項Ⅱ期臨床實驗正在進行中(ClinicalTrials.gov identifier:NCT02139540)。
7、GLYX-13
是一種靜脈給藥的NMDA受體甘氨酸位點部分弱激動劑，內在活性(IA)≈25%，可快速通過血腦屏障。2期臨床研究中，GLYX-13作為難治性抑鬱的輔助治療，單劑治療1天后即可顯著改善抑鬱症狀，且無擬神經病及致幻副作用。2014年FDA授予GLYX-13“綠色通道資質”(Fast Track Designation)，以加速其評審及上市。NRX-1074為GLYX-13的衍生物，單劑靜脈給藥同樣顯示出快速抗抑鬱效應，且可口服。GLYX-13 Ⅲ期臨床研究計劃於2016年開展。GLYX-13被譽為“近20年來抑鬱治療領域首個全新的發明”。
8、AVP-786
是氘改性氫溴酸右美沙芬（DXM）和小劑量奎尼丁硫酸鹽的新型組合。加入氘（氫的放射性同位素）是為了增強右美沙芬分子，減少肝的首過效應，這可以使更多有效的藥物到達大腦，奎尼丁也可以增加生物利用度。DXM是一種NMDA受體低中度拮抗劑，除了具有5-HT和去甲腎上腺素再攝取功能外，還是σ-1受體激動劑。其Ⅱ期臨床實驗正在進行中(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02153502)。
9、Org 263576
針對穀氨酸系統開發的新的抗抑鬱藥，是AMPA 受體（α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體）調節器。氯胺酮發揮作用部分通過AMPA受體。Ⅰ期臨床顯示Org 263576具有良好的耐受性，Ⅱ期實驗證實450mg/d是臨床最大耐受劑量，能改善抑鬱症狀及相關的認知功能障礙，治療結束時患者的激素水平增加，皮質醇減少，但對催乳素和BDNF無影響。
10、代謝型穀氨酸受體調節劑
前面討論的幾種藥物都是離子型穀氨酸受體調節劑，目前一些藥物的臨床實驗也對代謝型穀氨酸受體(mGluRs)進行了研究。特別是mGluR2和mGluR3調節（LY341495, MGS0039)，理論數據顯示其具有抗抑鬱前景，但尚未完成大規模臨床實驗。
抗膽鹼能藥物
1、東莨菪鹼
常用暈車藥，是一種競爭性抗毒蕈鹼（特別是毒蕈鹼M1受體）化合物。能快速（3天內）緩解抑鬱和焦慮症狀，對於初始治療的患者效果更佳，數據還顯示，相較於男性來說，女性患者的受益更大。
2、美加明
過度刺激菸鹼受體在某些情況下也可以導致抑鬱狀態，因此，菸鹼受體拮抗劑可能發揮抗抑鬱作用。美加明與西酞普蘭聯合治療顯示了優於安慰劑的抗抑鬱療效。Dexmecamylamine(TC-5214)——美加明的生物活性對映體，Ⅲ期臨床實驗也證實了其抗抑鬱的有效性與耐受性。
3、CP-601927
是一種高親和性、選擇性菸鹼乙酰膽鹼部分激動劑。動物模型發現抗抑鬱作用，但在Ⅱ期臨床中作為SSRI的增效劑卻沒有顯示出顯著的抗抑鬱功效。事後分析顯示，在非肥胖患者中才出現藥物-安慰劑的差異，這表明肥胖會對此藥物療效造成不利影響。
阿片系統調節劑
ALKS 5461
眾所周知，阿片類藥物可以產生欣快感（通過μ-阿片受體調節），並能改善焦慮（通過k-阿片受體調節）。實際上，阿片系統在抑鬱障礙病理和治療中也有重要作用。因此，它現在已成為抑鬱藥研發的新靶點。Alkermes複合物——ALKS 5461，結合丁丙諾啡（μ-阿片受體部分激動劑和功能性κ-阿片受體拮抗劑）與samidorphan（強效阿片受體拮抗劑），以期創建一個新的功能性k受體拮抗劑。最近發表的研究在療效和安全性方面已經取得了積極的結果，Ⅲ期臨床實驗正在進行中(ClinicalTrails.gov identifier:NCT02085135;NCT02218008;NCT02158546;NCT02158533)。
單胺能抗抑鬱藥
1、沃替西汀
FDA 2013年批准沃替西汀用於抑鬱症的治療，它是一種5-HT再攝取抑制劑，同時也是5-HT1A受體激動劑、5-HT1B受體部分激動劑，以及5-HT3、5-HT1D、5-HT7受體拮抗劑。最近包含13項研究的臨床回顧表明，沃替西汀具有顯著的抗抑鬱作用，值得一提的是，SSRI/SNRI單藥治療無效的患者換用沃替西汀的響應率、緩解率都顯著高於阿戈美拉汀，且耐受性好，停藥率低。
2、二甲磺酸賴右苯丙胺
FDA批准用於治療ADHD成年患者。Trivedi等在6周隨機安慰劑對照的Ⅱ期臨床中，研究了二甲磺酸賴右苯丙胺（LDX）的有效性和安全性。被試包括129例未緩解和173例部分緩解的抑鬱症患者，同時服用艾司西酞普蘭。LDX組抑鬱症狀有一定緩解，但與安慰劑組相比未達到統計學差異。最近的Ⅲ期臨床也未發現其增效的優勢。
3、Edivoxetine
屬於選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。Edivoxetine（LY2216684）的3個III期研究（LNBM，LNBQ，LNBR）均未達到研究的主要終點。這些研究在重度抑鬱症（MDD）患者中開展，將edivoxetine或安慰劑添加至一種SSRI進行治療8周後，與安慰劑相比，edivoxetine未能改善MADRS總評分。
4、普拉克索
是一種多巴胺受體激動劑（特別作用於D3受體），FDA批准用於治療帕金森與不寧腿綜合徵。因為D3受體廣泛分佈於中腦邊緣系統，這些系統可能與患者的情緒和行為相關，普拉克索（Pramipexole）可以選擇性刺激D3受體，且其對D3受體的激動作用更高於D2受體，可明顯緩解抑鬱症狀。一個8周實驗表明普拉克索作為難治性抑鬱的增效劑，對抑鬱症狀有一定的緩解，但在實驗終點時無統計學差異，耐受性較差。
營養與運動
1、L-甲基葉酸和SAMe
葉酸是人體必需的一種氨基酸，L-甲基葉酸（L-methylfolate）是葉酸最具生物活性和功能的形式，比普通葉酸更容易吸收。新研究顯示用含有L-甲基葉酸鹽的食物進行強化治療對 SSRI 抵抗的抑鬱症患者有益。
George Papakostas等人的雙盲試驗將223位SSRI抵抗的重度抑鬱症患者納入研究，發現每日補充15mg的L-甲基葉酸鹽可使對SSRI部分反應和無反應的重度抑鬱症患者受益，每日7.5mg對於治療重度抑鬱症則顯得劑量不足。
同樣的，S-腺苷甲硫氨酸(SAMe, 800-1600mg/d）作為5-羥色胺再攝取抑制劑的增效劑，是安全有效的。包含73例TRD患者的研究顯示了SAMe（800mg，一天兩次）良好的響應率和緩解率。MSI甲基化科學為此也展開了一項大型Ⅱ期臨床實驗，旨在研究SAMe作為增效劑對難治性抑鬱症的有效性和安全性 (ClinicalTrials. gov Identifier: NCT01912196)。
2、維生素D
抑鬱症患者的維生素D水平通常較低。Sepehrmanesh及其同事對維生素D治療抑鬱症進行了一項隨機試驗。所有受試者在試驗開始前都存在維生素D缺乏症。在劑量足夠大的條件下（每週50,000IU，持續8周）使其達到實驗室正常範圍，並與安慰劑進行比較具有優勢（P=0.06）。
3、鍛鍊
對於抑鬱症患者來說，運動可以緩解不良情緒。在一項研究中，納入了126例被試，被隨機分為兩組，高運動組（每週16千卡/kg）和低運動組（每週4千卡/kg），雖然抑鬱症狀改善方面無顯著性差異，但是高運動組的緩解率更高（p＜0.06）。更有趣的是，無家庭病史的患者，無論男女，在12周時高運動組的緩解率顯著優於低運動組（p＜0.001）。挪威科技大學（NTNU）的研究人員發現中度或劇烈的運動可以降低兒童罹患抑鬱的風險，這裡的運動指的是讓兒童出汗或氣喘吁吁的體育活動。
如果運動帶來的抗抑鬱效果與內源性阿片系統調節有關，那麼，把兩者結合起來是否會進一步推動抗抑鬱藥的開發也值得期待。
激素
1、促紅細胞生成素
促紅細胞EPO不僅具有促紅細胞生成作用，更是一種多組織分佈、具有組織保護作用的多功能細胞因子，它對中樞神經系統，包括神經保護、神經發育，尤其認知功能方面也有重要作用。一項包含39例被試的雙盲安慰劑對照試驗表明，EPO組的口頭回憶和認知能力顯著增強，次要結果顯著降低，但主要結果抑鬱嚴重程度未有明顯改善。鑑於這些不同的結果，還需要進一步的相關研究來證實。
2、睪酮
男性主要性激素——睪酮，表現出有抗抑鬱藥的性能，但其作用的確切機制仍不清楚。研究者推測，大腦海馬區域參與記憶的形成和調節應激反應的特定信號途徑在睪酮發揮抗抑鬱過程中起著重要作用，與男性相比，女性患抑鬱症的可能性高出了兩倍多。男性性腺功能減退，體內雄性激素不產生或水平低，那麼罹患抑鬱和焦慮的風險也會提高。睪酮替代療法已被證明能有效地改善情緒。最近一項針對女性抑鬱症患者，使用睪酮前體脫氫表雄酮的研究正在進行(NCT01783574)。
抗炎藥
約三分之一的抑鬱症患者在他們的血液中有較高水平的炎症標記物。新的研究表明持續的炎症以抑鬱症的方式影響大腦，例如快感缺乏。通過阻斷炎症或其對大腦的影響，我們可以扭轉快感缺乏並幫助那些難治性抑鬱症患者。
1、英夫利昔單抗
一項隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，靜脈注射英夫利昔單抗能顯著改善患者的抑鬱症狀。研究同時發現，腫瘤壞死因子拮抗作用能改善基線時具有高炎症標誌物患者的抑鬱症狀，對其他患者未見影響。
2、塞來昔布
屬於氧化酶-2(COX-2)的特異性抑制劑，具有NSAIDs的抗炎鎮痛作用，已被用於心境障礙的輔助治療。最近的一項meta分析顯示，聯用塞來昔布組受試者的YMRS減分顯著優於安慰劑組，治療第6周時的緩解率也更高；塞來昔布組受試者的抑鬱症狀改善同樣優於安慰劑組。
經顱磁刺激（TMS）
研究發現，左腦中風病人比普通人的抑鬱症發病率高，右腦中風病人比普通人的躁狂症率高。影像研究證明，重性抑鬱症的左前額皮質背外側部活性較低，右前額皮質背外側部活性較高。所以，重性抑鬱症的左前額皮質興奮不足，右前額皮質興奮過強。從理論上來說，通過外部設備來刺激大腦皮層可能會改善這種異常狀況。TMS技術是一種利用脈衝磁場作用於中樞神經系統（主要是大腦），改變皮層神經細胞的膜電位，使之產生感應電流，影響腦內代謝和神經電活動，從而引起一系列生理生化反應的磁刺激技術。
Demitrack和Thase最近綜述發現，TMS治療難治性抑鬱症有強化增效的作用。FDA也表明，針對標準抗抑鬱藥治療無效、不能耐受或除電抽搐治療外沒其他辦法的難治性抑鬱症， TMS是一種可選療法。目前，加拿大和以色列也接受TMS為難治性抑鬱症的標準療法。
參考文獻
1. GI Papakostas,et al. Towards new mechanisms: an update on therapeutics for treatment-resistant major depressive disorder. Molecular Psychiatry (2015) 20, 1142–1150; doi:10.1038/mp.2015.92; published online 7 July 2015
2. Kanzo Suzuki, Elena Nosyreva, Kevin W. Hunt et al. Effects of a ketamine metabolite on synaptic NMDAR function. Nature, Published online 21 June 2017, doi:10.1038/nature22084
3. Tonje Zahl, Silje Steinsbekk, Lars Wichstrøm. Physical Activity, Sedentary Behavior, and Symptoms of Major Depression in Middle Childhood. Pediatrics 2017, 139(2): / ISSUE 2
4. James Phelps, MD. Vitamin D for Bipolar Depression? Psychiatric Times. 2017
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