萊斯大學和杜克大學醫學院的研究人員表示，鋸齒狀的小蛋白似乎是癌症幹細胞分化和轉移的關鍵。
水稻科學家已經形成了幾種關於癌症如何生長和傳播的理論，這些理論將點連接起來，以獲得更完整的腫瘤力學圖像。在中心，他們發現JAG1，一種配體或小蛋白質，與調節細胞命運的關鍵信號通路相互作用。
他們在杜克大學實驗的支持下在美國國家科學院院刊上發表的新論文展示了一些細胞如何以及為何在腫瘤內分化以及它們如何擴散。
由賴斯理論生物物理中心（CTBP）成員領導的研究人員擴展了他們的混合上皮 - 間充質幹細胞幹細胞模型，這些幹細胞不僅能夠抵抗化療，而且能夠在小組中聚集並轉移。
上皮細胞形成排列在器官外表面的組織。間充質細胞是通常參與傷口修復等過程的運動細胞。上皮 - 間質轉化（EMT）是上皮細胞成為遷移間充質細胞的過程。癌症劫持了這個過程，並通過在中間停止形成轉移雜交體而變得最具侵略性。
賴斯團隊已經發表了關於癌症幹細胞如何通過控制細胞外信號傳導，傷口癒合和胚胎髮育中涉及的缺口信號傳導途徑相互溝通和外部世界的理論。在這些研究中，他們發現激活該途徑的配體是如何流氓將癌細胞遷移到一起並幫助它們附著在新位置的結締組織上。
這項新工作將所有這些來之不易的發現彙集成一個凝聚力的畫面，JAG1作為主要嫌疑人和炎症蛋白質起支撐作用。
由物理學家JoséOnuchic和Herbert Levine領導的Rice研究人員還首次描述了包括細胞因子白細胞介素6在內的炎性蛋白如何擴增支持雜交上皮 - 間充質幹細胞的缺口和鋸齒狀蛋白之間的信號。
“我們有一個EMT模型，一個乾性模型，一個癌症代謝模型和一個缺口 - 三角洲模型，”Onuchic說。“在一個真實的系統中，所有這些模型都是耦合的。在這種特殊情況下，我們表明在壓力下，鋸齒狀參與了所有這些模型。
“缺口 - 三角形通路在細胞之間產生了通信，但當受體呈鋸齒狀而非三角形時，事情就會成為問題，”他說。
“我們已經知道JAG1對於細胞呈現這種（混合）狀態至關重要，它們可以發送和接收信號並與其他細胞協調一起遷移，”該論文的共同主要作者和賴斯研究生Federico Bocci說。 。“我們也知道這些分子與細胞的增殖潛力相關。
“他們一起給我們全面瞭解為什麼我們認為鋸齒狀是組織中細胞上皮 - 間充質異質性的重要介質，並且是這種轉移性逃逸的重要參與者，”他說。
由Duke炎症性乳腺癌聯盟的外科和病理學副教授兼項目主任Gayathri Devi領導的Duke團隊在高度侵襲性，炎症性乳腺癌細胞的實驗室實驗中看到了異質性的證據。
“這種異質性仍然是任何臨床進展的主要障礙，因為沒有'神奇的子彈'可以根除腫瘤中的所有類型的細胞，”她說。“因此，在大多數治療後，一些細胞不會受到傷害，這可能會導致腫瘤復發。”
杜克大學研究生Larisa Gearhart-Serna是該論文的共同主要作者，他使用了一種新型的炎性乳腺癌細胞腫瘤器官模型，該模型富含以前在Devi實驗室開發的癌症幹細胞，表明減少JAG1的存在會影響癌症。莖樣特性和增殖能力。這項工作可能會導致追蹤和破壞這些細胞的療法。
“JAG1可能在調節這種異質性方面起著至關重要的作用，抑制其水平可以顯著抑制腫瘤的形成，”Devi說。“我們現在正在使用這些源自患者的腫瘤類器官模型來識別缺口信號通路中的可藥物靶標。”
Bocci說，間充質幹細胞傾向於保留在腫瘤周圍，在那裡它們暴露於周圍環境，特別是可疑的炎症蛋白。腫瘤內部的細胞傾向於擴散併成為藥物難以破壞的雜交體。
“這也凸顯了鋸齒狀作為關鍵介質的作用，將所有這些不同的腫瘤進展軸聯繫起來，”Bocci說。
Onuchic指出鋸齒狀配體對身體的炎症系統很重要，因此減少它們的數量會帶來其自身的風險。
“我們已經瞭解到，當壞事發生並且細胞處於壓力之下時，附近會出現高水平的鋸齒狀，”他說。“任何來自這項工作的療法都與控制鋸齒的水平有關，但你不能完全擺脫它，因為它具有有益的功能。”
Levine建議鋸齒狀可以作為新診斷工具的目標。
“這項工作可以幫助我們做另一個方面，那就是判斷腫瘤是否具有足夠的侵略性來治療，”他說。“有很多基於測量腫瘤的文獻來了解一個人患有轉移性疾病的可能性。如果我們能夠識別出鋸齒狀的特徵，這有助於告訴我們腫瘤是否真的具有侵襲性，這也將是一個重要的結果。”
該論文的共同作者是杜克的實驗室分析師Mariana Ribeiro; 蘇黎世聯邦理工學院和瑞士生物信息學研究所的大米校友Marcelo Boareto和印度科學研究所的助理教授Mohit Kumar Jolly; 和已故的Eshel Ben-Jacob，他是CTBP的高級調查員。
該研究得到了美國國家科學基金會，國防部乳腺癌研究計劃突破獎，杜克醫學院橋樑研究基金，哈斯曼賴斯獎學金，墨西哥灣沿岸聯盟，癌症計算癌症生物學培訓計劃的支持。德克薩斯州預防研究所和聖保羅研究基金會。
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