背景導讀
2018年12月17日，首箇中國企業自主研發的PD-1單抗藥物獲批上市，填補了國產單抗的空白，受到了業內外廣泛關注，此藥由上海君實生物醫藥科技股份有限公司（以下簡稱：君實生物）研發生產；同月28日，信達生物製藥（蘇州）有限公司（以下簡稱：信達生物）的PD-1單抗也獲批上市。國內藥企自主研發的單抗藥物相繼獲批上市，標誌著中國企業在創新藥領域邁進了一大步。
從近幾年國內醫藥發展情況看，仿製藥的“黃金時代”已經一去不復返，在國家經濟實力增強、人們可支配收入水平提高、自主研發能力提升以及對於知識產權保護的增強，國內創新藥的市場需求日益旺盛，再加上國家政策引導，越來越多的海外生物醫藥高端人才迴流，使得本土創新藥企業在新藥研發上進步迅速。
何為“創新藥”？創新藥是指在全球範圍內，從未出現過的具有自主知識產權、具有新的藥理作用或治療用途，且有臨床價值的藥品。它是時代發展的產物，隨著醫學發展、疾病克服而不斷迭代。一百多年前，創新藥青黴素的誕生攻克了惡性細菌感染疾病，而如今青黴素已成為人盡皆知的普通藥。
創新藥可分為化學藥、生物藥、中藥三類，其中生物藥療效好、見效快，再加上政策與資本的偏好，已成為近年來發展最快的領域。生物藥又細分為多個子領域：包括單抗、重組單白等，其中治療腫瘤及自身免疫疾病為主的單抗藥物，幾乎佔據了生物藥的半壁江山，特別是用於治療多種腫瘤的PD-1/PD-L1單抗已成為新藥研發的突破點。
生物藥領域的藍海明珠——單抗PD-1/PD-L1藥物
相比於化學藥，生物藥在治療難治癒疾病時，具有更高的療效，見效速度快且副作用更少，深受患者和醫生喜愛。據統計，在2017年全球十大暢銷藥物中，有8種為生物藥，銷售額達678億美元，佔十種藥物總銷售額的83%。從全球生物藥銷售情況來看，2017年銷售額為2402億美元，其中單抗銷售額為1038億美元，幾乎佔據生物藥的半壁江山，主要用於治療腫瘤疾病和自身免疫疾病。
其中，PD-1/PD-L1單抗的免疫療法優勢得天獨厚，適應症覆蓋多種腫瘤疾病，市場前景廣闊。其藥物作用機制是通過藥物刺激腫瘤患者自身的免疫系統，以產生或提高一種抗腫瘤免疫反應，從而殺死癌細胞，達到治癒腫瘤的效果。與過去傳統的治療癌症的化療手段相比，PD-1/PD-L1這種新興單抗藥物的適應症更多，療效更好且副作用更小。
◆全球市場：2030年PD-1/PD-L1單抗藥物規模預計達到800億美元
目前，全球已經獲批上市的PD-1/PD-L1單抗藥物共計有六種，分別是默沙東的Keytruda、BMS的Opdivo、賽諾菲的Libtayo（2018年上市）、羅氏的Tecentriq、阿斯利康的Imfinzi以及輝瑞/默克的Bavencio。除Libtayo外，其它五種藥物的2017年全球銷售額合計101億美元，2015年至2017年的複合增長率達154.2%。預計未來多年，PD-1/PD-L1品種將更多樣化，市場份額持續保持增長，2017年至2022年複合增長率預計達到29.3%，2022年至2030年將以10.1%的速度複合增長，預計達到800億美元的市場規模。
圖 1 2015-2030E全球PD-1/PD-L1單抗藥物市場規模及增速
◆中國市場：2030年PD-1/PD-L1單抗藥物規模預計達到1000億元人民幣
中國PD-1/PD-L1單抗藥物市場仍處於發展初期，具有強勁的發展動力，未來潛力巨大。2017年中國接受PD-1/PD-L1藥物治療的可尋址患者比例約為81.5%[1]。可尋址患者為已被招募參與臨床三期實驗或在中國參與NDA實驗的患者，以及截止至2018年6月已獲批接受藥物治療的患者。中國PD-1/PD-L1的市場規模預計以534.4%的五年複合增長率增長，至2022年銷售額將達374億元人民幣，並進一步增長至2030年的984億元人民幣；2022年至2030年年複合增長率將達到12.8%，中國PD-1/PD-L1單抗藥物銷售預計跨入千億市場。
圖 2 2019E-2030E中國PD-1/PD-L1單抗藥物市場規模及增速
國產單抗百花齊放，君實、信達所研藥物相繼獲批上市
國內研發生產單抗藥物的企業眾多，目前在技術上處於第一梯隊的有四家：君實生物、信達生物、恆瑞醫藥、百濟神州。2018年12月17日，君實生物的PD-1單抗特瑞普利注射液（JS001）獲得國家藥監局的上市批准，主要用於不可切除的或轉移性的黑色素瘤治療；12月28日，信達生物的PD-1單抗信迪利注射液（IBI308）也獲批上市，適應症是復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤；恆瑞醫藥和百濟神州在2018年均提交了新藥的上市申請，2019年有望獲批，申請藥物同為治療腫瘤的PD-1單抗抑制劑，但藥品適應症與君實、信達有所不同。
表 1 國產單抗藥物第一梯隊生產企業對比情況一覽表
◆君實生物：以PD-1/PD-L1單抗為核心產品的創新驅動型生物藥公司
發展歷史：君實生物成立於2012年，是一家創新驅動型生物藥研發公司。於2015年在新三板掛牌，2018年12月24日，君實生物作為第一家“新三板+H股”公司在香港聯交所主板上市，此番上市共發行約1.59億股，單價19.38港元，募資約30.8億港元。
融資歷程：君實生物的融資實力雄厚，從2013年8月首次獲得源本基金A輪投資7064萬元人民幣開始，多次獲得機構及個人投資者的注資。包括IPO在內，已披露融資事件達十多起，共計融資金額約40億元人民幣，參投君實的機構有源本基金、上海日章投資、高瓴資本、中金公司、中信證券等。
表 2 君實生物部分已披露融資事件列表
核心技術：君實生物建立的在研藥品管線主要以研發腫瘤免疫療法、自身免疫性疾病及代謝疾病類的藥物為主，核心產品是PD-1/PD-L1單抗。截至2018年12月，有1種PD-1單抗藥物獲批上市，3個在研品種進入臨床Ⅲ期，4個在研品種進入臨床Ⅱ期。
表 3 君實生物部分在研藥物情況一覽表
◆信達生物：抗腫瘤藥物為主導，擁有20種單抗候選藥物
發展歷史：信達生物由俞德超博士於2011年創辦，致力於開發、生產和銷售用於治療腫瘤等重大疾病的單抗新藥。2018年10月31日，信達生物製藥在香港聯交所主板掛牌上市，股票代碼：01801。
融資歷程：上市前，公司已經歷從A到E的五輪較大規模融資，五輪累計融資額為5.62億美元，其中D輪融資2.62億美元，為中國生物藥行業最大的一筆私募融資，歷輪融資的主要投資者包括富達、禮來亞洲基金、美國資本集團、君聯資本、淡馬錫、國投創新等全球多家知名創投機構。
表 4 信達已披露融資事件列表
核心技術：信達生物已建立起了一條包括20種單抗候選藥物的產品鏈，以治療腫瘤為主，同時覆蓋眼底病、自身免疫疾病、心血管病等疾病領域，其中13個品種進入臨床研究，4個品種進入臨床III期研究，2個單抗產品上市申請被國家藥監局受理，1個產品獲批上市。
表 5 信達生物部分在研藥物情況一覽表
◆事件點評：君實、信達率先上市更具先發優勢和價格優勢，在新藥研發上各有所長
君實生物與信達生物在研發生產PD-1/PD-L1單抗藥物上較其他競爭企業具有先發優勢。與其餘本土藥企相比，君實、信達在2018年12月已有新藥獲批上市，通常先被批准上市的藥品具有更佳的業績及更大的市場份額，這是因為醫生使用該藥的經驗更多，也更可能開出相應處方。比競爭對手提前上市的時間越長，就越能獲取先發優勢，且擁有更高的定價權。
中國進口的PD-1單抗藥物僅有兩種，分別是默沙東的Keytruda和BMS的Opdivo。相比於這兩種進口藥物，君實、信達生產的PD-1單抗在治療效果上相差無幾，但國產藥物在價格上更為親民。未來，如若國產單抗藥物通過談判被納入醫保使用範圍，將帶來更大的收益與回報，進一步擠佔進口藥物的市場空間。
此外，君實、信達兩家企業在新藥研發上各具長處。君實生物專注於PD-1/PD-L1領域單抗藥物的研發，其擁有兩個單抗藥物生產基地，具備完善的單抗研發平臺及覆蓋全產業鏈的生產能力，不需要外包第三方機構，能夠獨立進行靶點評估、研究與驗證，藥物發現及節選等關鍵環節；信達生物研發團隊優勢明顯，具有一支國際先進水平的高端生物藥開發團隊，包括100多位海歸專家，且信達的研發管線一直以國際化的標準建設，其藥品生產線同時符合中國NMPA、美國FDA、歐盟EMA的GMP標準。2015年，信達提早佈局，與美國禮來製藥集團達成了兩次總金額超過15億美元的全面戰略合作，未來，禮來會助力信達將獲批上市的新藥推向海外市場銷售。
結 語
總的來說，在生物藥領域，美國已經進入免疫療法、重組多克隆抗體、雙特異性抗體共存時代，處於絕對領先，而中國處於抗體藥物與免疫療法剛剛起步的階段，但隨著人民生活水平的日益提高，對克服腫瘤等難治癒疾病的需求日益急迫，整個市場環境、政策、人力、資金資本都會大力傾斜，加速國產創新藥的研發速度，推動創新藥藍海市場的快速發展。未來，國內具有優質研發水平及高創新能力的創新藥獨角獸將會不斷湧現，國產創新藥勢必進入百花齊放百家爭鳴的時代，中國由醫藥大國轉型成為醫藥強國也將指日可待。
[1] 無2018年之前的中國市場PD-1及PD-L1單抗藥物的銷售額數據，因此用可尋址患者數量作為統計比較。
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