来自海洋的多发性骨髓瘤新药APLIDIN首次获批！健康頭條網

2018-12-13 16:38:05 Dr發明家

澳大利亚药品管理局（TGA）已批准药物Aplidin（plitidepsin），联合地塞米松用于对其他疗法治疗失败或有抵抗的复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗。此次批准，也是Aplidin在全球范围内的首个监管批准。

Plitidepsin是一种海洋来源的首创（first-in-class）抗癌药物，最初是从一种原索动物——地中海海鞘（Aplidiumalbicans）中获得的，有强细胞毒活性，经分离精制得膜海鞘素A、B、C，为脂肽类环状缩肽，由肽键部分与非肽键联成，能够特异性地与真核翻译延长因子1A2（eEF1A2）结合，并靶向该蛋白的非典型作用，通过细胞凋亡（程序性死亡）导致肿瘤细胞死亡。该类化合物属环状缩酚酸肽类，已经发现的膜海鞘素有10种以上。目前，该药物正处于临床开发用于多种血液学肿瘤的治疗，包括治疗复发性或难治性MM的组合研究，以及治疗复发性或难治性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的II期研究。在美国和欧盟，plitidepsin均被授予了孤儿药资格。

膜海鞘素B能抑制DNA和RNA病毒，体内筛选结果显示，膜海鞘素B具有强烈的抗P388白血病和B16黑色素瘤活性，对于P388白血病小鼠存活期能延长99%，对于B16黑色素瘤小鼠的存活期可延长60%。

膜海鞘素B比A作用更强，在低浓度时(0.01％μg/ml持续作用)对乳腺癌、卵巢癌、肾癌及肉瘤等均有明显活性，在免疫抑制话性与目前临床上常用的免疫抑制剂类固醇激素等相比，其作用要高出100－1000倍。可诱导HL-60肿瘤细胞的迅速凋亡以及许多转化细胞的凋亡，但对静息的正常外周血单核细胞不起作用。

膜海鞘素B于1984年进入I期临床实验阶段，是第一个在美国进入临床研究的海洋天然产物。进一步药理研究表明，该化合物对L1210白血病细胞的IC50为2ng/mL。在膜海鞘素B对几种淋巴细胞的免疫功能实验中，观察到其具较强的免疫抑制活性，且抑制活性强于环孢霉素A (ciclosporin A)，但因心脏和神经毒性而被放弃。

1991年研究人员发现地中海生息的一种原索动物Aplidium albicans Milne Edwaards体内中含dehydrodidemnin B (Plitidepsin)，该化合物虽然只比膜海鞘素B少2个氢原子，即膜海鞘素B中的末端乳酸酰基被氧化丙酮酸酰基取代，但其抗癌活性却比膜海鞘素强6～10倍，且毒性较弱。Pharma Mar公司将其进行了临床开发，商品名Aplidin®。

2003年7月，plitidepsin被欧洲药品管理局授予治疗急性淋巴细胞白血病的孤儿药物地位。

2004年Aplidin®处于II期临床试验，被FDA授权用于罕见病多发性骨髓瘤和急性淋巴性白血病的治疗。截至2007年，它正在进行多中心II期临床试验。

2016年9月22日，PharmaMar向EMA提交了Aplidin（plitidepsin）与地塞米松联用治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的上市申请。ADMYRE III期临床试验结果显示，与单独使用地塞米松相比，地塞米松联合Aplidin可以使多线治疗失败的多发性骨髓瘤患者的疾病恶化或死亡风险降低35%。

2018年12月11日，澳大利亚药品管理局（TGA）已批准药物Aplidin（plitidepsin），联合地塞米松用于对其他疗法治疗失败或有抵抗的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的治疗。

骨髓瘤起源于骨髓造血组织，以浆细胞为主的恶性肿瘤，可以是孤立性，由于其产生多发性骨损害，故也称为多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤的临床表现多样，主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。发病率估计为2～3/10万，多发于40岁以上男性，男女比例为1.6：1。在美国，多发性骨髓瘤（骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤）已成为仅次于淋巴瘤和白血病的最常见血液恶性肿瘤。在澳大利亚，每年大约确诊1800例多发性骨髓瘤新病例，占所有血液学恶性肿瘤的10%-15%，每年大约死亡1000例，患者确诊多发性骨髓瘤后的5年存活率不到50%。

该病通常引起骨溶解增加，导致病理性骨折、肾衰竭、高钙血症、免疫抑制、感染风险增加和骨髓衰竭。多发性骨髓瘤起病徐缓，早期无明显症状，容易被误诊。好发部位依次为脊椎、肋骨、颅骨、胸骨等。尽管在一线、维持、支持性治疗方案方面取得了重大进展，但多发性骨髓瘤仍然无法治愈，所有患者最终都出现难治性复发。