繼利妥昔單抗注射液（HLX01，漢利康）獲批和阿達木單抗注射液（HLX03）申請上市之後，復宏漢霖的生物藥管線再獲重大進展。4月25日，復宏漢霖宣佈其開發的注射用曲妥珠單抗（HLX02）的上市申請獲得國家藥品監督管理局受理。這是復宏漢霖申請上市的第3個生物類似藥，也是國內首個按照2015年《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》以與原研“頭對頭”國際多中心III期臨床試驗申報上市的曲妥珠單抗。
據臨床試驗登記信息，復宏漢霖共登記完成了兩項注射用曲妥珠單抗用於乳腺癌的臨床研究。其III期、頭對頭國際多中心臨床研究入組了649例既往未進行過全身性化療、生物製劑或靶向藥物治療的乳腺癌患者，其中包括488例中國患者。
復宏漢霖登記開展的HLX02臨床試驗
原研曲妥珠單抗是羅氏開發的一款靶向人表皮生長因子2（Her2）的重組DNA衍生的人源化單克隆抗體藥物，適用於Her2過度表達的腫瘤，最早於1998/9/25被FDA批准治療Her2陽性的轉移性乳腺癌，此後又獲批用於Her2陽性的胃癌和胃食管交界處癌。其上市後至今經久不衰，為羅氏創造的銷售收入累計達到827.89億瑞士法郎。
乳腺癌是全球發病率最高的癌症之一。Her2陽性乳腺癌佔全部乳腺癌患者的20%以上，患者群體龐大，同時也是一種侵襲性比較強的乳腺癌亞型，在不予治療的情況下預後極差。
Her2是研究比較透徹的原癌基因，位於人類第17號染色體。Her2基因編碼的Her2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，屬於EGFR家族成員之一。Her2蛋白由胞外的配體結合區、單鏈跨膜區及胞內的蛋白酪氨酸激酶區三部分組成，當與配體結合後，主要通過引起受體二聚化及胞漿內酪氨酸激酶區的自身磷酸化，激活氨酸激酶的活性。Her2蛋白介導的信號轉導通路主要有Ras/Raf/ MAPK， P13K/Akt， STAT和PLC等。Her2的同家族蛋白成員還包括Her1（也叫EGFR）、Her3和Her4。
在曲妥珠單抗上市之前， Her2+乳腺癌患者的治療以傳統化療為主，不良反應大，生存預後差。在Her2靶點被確認後，靶向Her2的新藥開發隨之興起。曲妥珠單抗在臨床試驗中極大改善了患者的生存期，讓Her2乳腺癌進入靶向治療時代，也迅速被美國臨床腫瘤協會（ASCO）、美國國立綜合癌症網絡（NCCN）、中國抗癌協會（CACA）等各大機構指南推薦為Her2+乳腺癌的一線標準治療藥物。
在曲妥珠單抗的基礎上，Her2乳腺癌的臨床治療手段日新月異。一方面是新的治療藥物不斷湧現，比如與Her2蛋白胞外結構不同區域結合的帕妥珠單抗，將曲妥珠單抗與化療藥物連接成精準導彈的T-DM1、與Her2蛋白胞內酪氨酸激酶區結合的口服小分子TKI，豐富了Her2乳腺癌的臨床治療手段。另外一方面是臨床治療理念的提升。比如曲妥珠單抗與不同化療藥物、靶向藥物、免疫治療藥物的聯用，曲妥珠單抗從輔助治療到新輔助治療的理念升級等，給Her2+乳腺癌患者帶來了更明顯的生存獲益。但無論如何，曲妥珠單抗都可以稱為是Her2乳腺癌臨床治療的根基。
曲妥珠單抗的國際市場風雲
曲妥珠單抗的全球市場競爭日趨激烈。截至目前，歐盟和FDA共同批准了4款曲妥珠單抗類似藥上市，其中歐洲市場已經有曲妥珠單抗生物類似藥上市銷售，但美國市場由於專利糾紛尚未解決，未見類似藥銷售。Ogivri是首個在美國上市的曲妥珠單抗類似藥，其生產廠家Mylan/Biocon也是首個與羅氏就曲妥珠單抗專利訴訟達成和解的公司，但具體協議細節未披露。
歐盟和FDA批准上市的曲妥珠單抗類似藥
就國產企業而言，復宏漢霖也是曲妥珠單抗國際化最為領先的一家。2017年12月，復宏漢霖與雅各臣藥業達成協議，授予後者在中國香港、中國澳門的HLX02獨家開發和商業化權利，以及在部分東盟國家的優先談判權。2018年6月，復宏漢霖與英國Accord公司正式簽訂許可和商業化供應協議，授予後者在歐洲地區（包括英國、法國、德國和意大利等在內的53個國家）、中東及北非地區（17個國家）和部分獨聯體國家的HLX02獨家商業化權利。此外，復宏漢霖還授予Cipla在亞太和拉丁美洲地區部分新興國家市場的HLX02獨家開發和商業化權利。
除了曲妥珠單抗，復宏漢霖還從AbClon受讓了針對Her2靶點的人源化lgG1單克隆抗體（HLX22）的全球獨家開發與商業化權利，可在任何適應症領域對其進行研發、生產、使用、銷售、進出口及其他商業化行為。HLX22的臨床申請已於2019年2月獲得國家藥品監督管理局批准，且其臨床前試驗數據初步顯示與HLX02聯合用藥時產生協同作用最優，較HLX02聯合Perjeta時對胃癌等適應症的抑制作用更為顯著。未來，復宏漢霖將憑藉HLX02和HLX22的雙槍組合打天下。
龐大的中國市場
曲妥珠單抗原研藥早在2002年即已獲批進入中國，用於Her2過度表達的轉移性乳腺癌，2013年又將適應症擴展到了轉移性胃癌。但是受限於價格因素，獲益人群有限。2107年，曲妥珠單抗通過談判降價被納入國家醫保目錄，價格從原來最高的24500元降至7600元（440mg/20ml/瓶），限於HER2陽性的乳腺癌手術後患者（支付不超過12個月）、HER2陽性的轉移性乳腺癌、HER2陽性的晚期轉移性胃癌，使得患者的用藥負擔大大減輕，臨床用藥需求得到極大釋放。但是中國患者群體龐大，隨之而來也曝出了進口原研曲妥珠單抗產能供應不足、斷貨的問題。
乳腺癌分別位居我國女性惡性腫瘤發病率和死亡率的第1位和第5位。2018年發佈的數據是約27.89萬例，佔女性惡性腫瘤發病的16.51%，而2019年發佈的數據是新增病例約為30.4萬，佔女性惡性腫瘤發病的17.10%，呈現上升的趨勢。此外，中國還是是胃癌大國，根據《2015年中國癌症數據報告》，我國每年胃癌新發病例67.9萬例，死亡病例49.8萬例。多篇文獻報道的中國胃癌Her2陽性率在12%以上。胃癌當前的治療是以手術、化療、抗血管生成療法為主，隨著對Her2在胃癌治療和預後中的認識不斷加深，Her2靶向藥物在胃癌的治療中也會發揮更大的作用。比如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗單藥治療，以及Keytruda聯合曲妥珠單抗和化療用於胃癌也都正在國內開展臨床研究。
國內公開申報的曲妥珠單抗研發企業已經超過10家。國產曲妥珠單抗上市後，至少從藥物供應的角度上就能給國內乳腺癌和胃癌患者提供一份保障，而且生物類似藥打破原研壟斷後，更充分的市場競爭也能讓患者在治療成本上得到更大的實惠。
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