一個新時代迎面走來，正在改寫國內生物醫藥產業格局。
4月27日，首個國產利妥昔生物類似藥漢利康上市會在滬舉辦。該藥近期很快就可用於臨床，這預示著國內生物製劑領域的原研壟斷被打破。此前兩天，復星醫藥公告，子公司復宏漢霖自主研發的曲妥珠單抗獲國家藥監局註冊審評受理。此外，其研發管線裡還包括阿達木單抗等，可謂疊峰而出颳起陣陣旋風。
這僅僅只是縮影。世界範圍看，2018年全球銷量排名前十的藥品中，8個是生物製劑，且6個面臨專利到期或已過期的挑戰，生物類似藥站在了風口。在中國，2017年利妥昔單抗銷售僅佔全球比重的4.3%；曲妥珠單抗、貝伐珠單抗為4.8%和3.8%，阿達木單抗佔比僅為0.1%，這組數據的背後，映射的是巨大的市場潛力，也必然掀起新的較量。
截至目前，6款暢銷生物藥的國內在研類似藥已超過90個，其中阿達木有4個進入Ⅲ期臨床，近20個處在不同臨床階段。利妥昔單抗和曲妥珠單抗等在研生物類似藥廠家均超過10家。
中國醫藥創新促進會執行會長宋瑞霖判斷，“首個生物類似藥獲批在國內醫藥創新領域具有里程碑意義，中國進入生物類似藥時代。在小分子藥領域，國內外大概有近二十年的差距，而在生物類似藥領域只有三到四年的差距，面對生物類似藥的巨大前景，全球藥企躍躍欲試，中國企業只要沉下心來紮實做，前景必然光明。”
在“百花齊放、百舸爭流”的抗體藥物市場，CD20算是抗體類藥物的“黃金”靶點，利妥昔單抗問世以來，與化療藥物的聯用成為治療某些特定類型非霍奇金淋巴瘤的標準方案。2017年利妥昔全球銷售額高達75億美元。目前全球最成功的抗CD20單抗依然是20多年前上市的利妥昔單抗。
國產生物類似藥的上市打破格局，還會因其價格優勢逐漸提升其滲透率。目前國內還有10多家藥企在研的抗CD20單抗也多是利妥昔單抗生物類似藥。
根據國家癌症中心公佈的數據，2014年我國淋巴瘤的確診發病率為5.94/10萬，2015年預計發病率約為6.89/10萬。目前，中國的血液腫瘤治療效果仍存在提升空間。以淋巴瘤5年生存率為例，美國的成人淋巴瘤5年生存率高達68.1%，而中國僅為38.3%。“過去因為價格貴，醫保不報銷受到抑制的臨床需求會釋放出來，隨著國產利妥昔單抗的上市，因其臨床療效和安全性與原研高度相似，沒有臨床統計學的差異，且價格更親民，因而在增強患者可及性基礎上市場可期。”國家癌症中心副主任、中國醫學科學院腫瘤醫院副院長石遠凱教授坦言。
CDE數據顯示，我國抗CD20單抗申報的企業包括復宏漢霖、信達生物、海正藥業、麗珠集團、蘇州金盟等。儘管此單抗已發展到第三代，由於後續產品並未在B細胞淋巴瘤最大的子領域DLBCL中獲得突破，在銷量上利妥昔單抗仍遠高於其他單抗。儘管都是以CD20為靶點，但其結構、適應症有很大的不同。數據顯示，1998年利妥昔銷售額為3.2億美元，2017年銷售額達75億美元，該產品連續11年銷售額過50億美元。專家稱，“利妥昔單抗仍將佔據CD20領域的霸主地位。”
趨勢紅利考驗適應症開發策略
事實上，2019年大批原研藥遭遇專利懸崖，生物類似藥迎來“黃金期”。歐洲批准的生物類似藥數量已超過40個，美國起步較晚也已批准11個生物類似藥。中國生物類似藥大有後來者居上的勢頭。近年研發技術水平和監管環境提升迅猛，現已成為生物類似藥在研數量最多的國家，先後有200餘個相關試驗進臨床。
趨勢所在，必為必爭之地。今明兩年國內TNF、VEGF等靶點的生物類似藥將集中獲批。原研產品也不可小覷，多個重磅品種陸續降價納入醫保。“從這個角度講，適應症的選擇非常重要。”哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍教授剖析，儘管面臨衝擊，如原研藥在國外獲批10多個適應症，但在國內只有3個，分析其商業邏輯，一個20年的單抗，規模超10億美金的產品繼續在中國做新適應症，相當於就是給其他競品做‘嫁衣’，當然原研不打算髮展新適應症，對國內企業是機會。”
據記者瞭解，利妥昔單抗因原研在國內的適應症不包括已在歐美獲批的類風溼關節炎，復宏漢霖採取的差異化策略就是同步開展類風溼關節炎的臨床研究，未來有望惠及到更廣泛的病患群體。
馬軍教授提醒業界，“在適應症的選擇上也要避免一擁而上，如果一個藥已有6個在做臨床，後面的企業再跟進，肯定市場空間有限。我建議，藥企的差異化選擇可先做研究者研究，為新適應症立項提供依據。目前扎堆的品種已有企業退出。”
高質量、可負擔是競爭力
相比原研，生物類似藥沒有臨床意義上的差異卻具有價格優勢，更能擴大藥物可及性。儘管進醫保後原研藥價格下降，但仍有很多患者用不上。“加快國產生物類似藥開發非常有必要性。”復宏漢霖聯合創始人、總裁兼首席執行官劉世高博士表示，生物藥高昂的價格令患者及其家庭不堪重負。
由國際淋巴瘤聯盟、淋巴瘤之家合作發佈的2018年《全球及中國淋巴瘤患者生存現狀對比報告》指出：從治療中影響患者心理的角度看，財務壓力是中國受訪患者在治療過程中面臨的首要問題，73%的患者感受到較大的財務壓力，全球其他地區患者中只有48%有同感。
這是生物藥在中國可及性較低的重要原因。另外，與化藥100%複製原研不同，生物藥分子量大、結構與理化性質複雜，對環境敏感度高，需要通過與原研藥“頭對頭”研究驗證與原研藥的療效和安全性的高度類似性。“生物類似藥的研究比原研相對容易，但其開發與生產很複雜，工藝決定質量，企業需要反向工程來摸索工藝，這對企業提出高要求。”劉世高稱，開發生物類似藥有很高的技術及資金門檻，而質量是生命線，如何提高生物類似藥的可及性非常關鍵，在中國也需要更多的政策來鼓勵提高生物類似藥的應用。
從歐洲市場的經驗看，首發上市和優秀的成本控制能力對搶佔先機至關重要。中山大學腫瘤防治中心大內科副主任黃慧強教授則指出，“國家層面政策配套不斷完善，相信生物類似藥有望大幅度提高生物療法的可及性，未來五年會是生物類似藥市場蓬勃發展的窗口期。”
2017年利妥昔通過談判降價進醫保，市場放量明顯。漢利康與原研藥相比有30%的折扣，將會大幅提高患者可及性。“這是從市場定位和佈局等多個維度來考慮的。”復星國際聯席總裁、復星醫藥董事長、復宏漢霖董事長陳啟宇表示，“我們正在加快整個市場網絡的佈局，使高質量、可負擔的生物製劑快速覆蓋到市場。憑復星醫藥廣泛的銷售網絡及優秀的市場準入能力，促進與鞏固漢利康在國內市場的先發優勢。
對於生物類似藥進醫保的機會，宋瑞霖非常有信心。他透露：“最近，全國人大審議的《藥品管理法》我們正在組織進行討論如何把創新政策落實到中國的法律當中，使得我國的創新進入到一個法治保障的階段，希望像復宏漢霖這樣的創新藥企研發的創新產品，能夠儘早進入臨床應用，儘早進入醫保的支付體系。”
閱讀更多 醫藥經濟報 的文章
