2019年4月30日，美國空軍的兩架F-35A對伊拉克境內的“伊斯蘭國”殘餘勢力進行了打擊，具體目標是“ISIS”的一個隧道網絡和武器庫。這是美國空軍首次將F-35A用於實戰，距離它們首次部署到中東地區剛過去了15天；圖為KC-10在一個未公開地點上空為F-35A加油。
這兩架F-35A從位於阿聯酋的“達夫拉”空軍基地（Al Dhafra AB）起飛，沿著沙特和科威特邊境線西側進入伊拉克境內。
美國空軍中央司令部在新聞稿中稱：這次空襲發生在伊拉克東北部的瓦迪阿什伊（Wadi Ashai）。極端組織“ISIS”的殘餘勢力“一直試圖將軍火、設備和人員”轉移到伊拉克迪亞拉省、基爾庫克省和薩拉丁省交界處的哈姆林山脈的瓦迪阿沙伊，“為他們的死灰復燃創造條件”，這促使伊拉克安全部隊發起反攻，本次空襲也得到了聯合特遣部隊“固有決心”行動的支持。
在此之前的2018年5月，以色列空軍首次將F-35A用於實戰；接下來是2018年9月，美國海軍陸戰隊“埃塞克斯”號兩棲戒備群在阿富汗境內將F-35B用於了實戰。
這批F-35A都來自猶他州希爾空軍基地，分別屬於空軍第388戰鬥機聯隊和後備隊第419聯隊。首批飛機於4月15日到達阿聯酋達夫拉空軍基地，被編入位於卡塔爾的空軍第380遠征聯隊，美國空軍中央司令部還沒有透漏目前有多少架F-35A在中東地區運行。
第4戰鬥機中隊指揮官約瑟夫·莫里斯中校讚揚了高端傳感器套件和計算機在戰鬥環境中的實用性。他說：“我們有能力收集、融合和傳遞如此多的信息，因此我們可以讓友軍的每一架飛機都更具生存能力和致命性。再加上低可探測性的隱身技術，這讓我們能夠真正補充任何聯合部隊的作戰方案，並準備好支持責任區域內的任何突發事件。”
第380遠征聯隊飛機維修中隊武器技術三級士官卡爾·特施說：“這架飛機更智能、更聰明，當你在裝載彈藥時，它就知道如何幫你做到更多。”
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