肺癌靶向藥耐藥了怎麼辦

前幾天偶然看到有個群裡一位朋友在問：“…吃易瑞沙耐藥了，基因檢測無T790M突變無腦轉移，…如何治療？…”

易瑞沙（化學名是“吉非替尼”）是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）中的一種。是肺癌治療中比較常見的靶向藥。是前面“梅姐姐醫話”（ 同樣的肺癌為什麼不能吃同樣的藥？-粗聊靶向藥）故事中提到過的一種藥物。

梅姐姐想，這個問題很常見呀！最近碰到的患者也有這個情況。要不，今天咱們就圍繞這個問題來聊聊，幫朋友們理一理思路。不管遇到這問題的朋友身在何處，至少能夠對您的主管醫生的建議心中有數！

為了看起來相對簡單，咱們還是開啟問答模式好了。

另外，為了有可操作性，下面討論中提到的藥物都是截至目前為止（2019.9），國內已經上市的正規渠道可以獲得的藥物，其他情況的藥物暫不討論。

簡單說，肺癌靶向治療是用靶向藥物來治療肺癌的治療方式。

靶向藥物是作用於腫瘤生長的一些信號通路中的不同靶點來治療腫瘤的一類藥物。

比如，EGFR-TKI（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）就是其中的一類。是最先在肺癌中取得突破，也最有代表性的一類的非小細胞肺癌靶向治療藥物。

這類藥物作用於EGFR信號通路。它通過抑制酪氨酸激酶的活性，降低EGFR 上調，作用於EGFR信號轉導通路而治療肺癌。

下面我們就重點聊聊 EGFR-TKI 。

2、關於EGFR-TKI的幾個概念：

EGFR信號通路在細胞生長、分化、增殖等過程中有重要作用。

EGFR突變會異常激活酪氨酸激酶（TK）從而導致細胞生長失控形成肺癌。

EGFR-TKI就是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑,也是我們常說的針對EGFR基因突變的靶向藥。

3、EGFR基因突變和肺癌

EGFR基因突變在不同人種有較大差異。亞洲人突變率高而歐美白人突變率偏低。在亞洲人，40%-60%的亞洲肺腺癌患者中有EGFR基因突變。尤其是不吸菸或少吸菸的女性患者中突變頻率更高。所以在亞洲人中使用EGFR-TKI獲得療效的比率比歐美人更高。

EGFR基因突變主要見於18-21號外顯子，EGFR-TKI經典敏感突變類型，是EGFR 19外顯子缺失突變( 19del) 以及 21 外顯子 L858 點突變( L858Ｒ)。這兩種佔EGFＲ 總突變的 80% 以上，對 EGFR-TKI的反應率為74%左右。還有一些少見突變，比如：G719X、L861Q、E709X、S768I等，用EGFR-TKI也可取得療效。

4、怎麼知道非小細胞肺癌患者EGFR基因有沒有突變？

做基因檢測，瞭解EGFR突變情況。

5、EGFR基因有突變，用EGFR-TKI就有效嗎？

不是。要具體看是什麼突變。

不同的突變用EGFR-TKI可能有效，可能有效程度有高低不同，也可能沒效，還有的突變可能預示用EGFR-TKI是耐藥的。

6、基因檢測怎麼做？

可以根據患者情況選擇不同的標本來做。首選腫瘤組織（手術切除或穿刺活檢），當上述標本獲取困難時，

也可用血液、胸腹腔積液及腦脊液等標本進行檢測。

7、 EGFR-TKI國內已上市的藥物具體有哪些？

第一代：吉非替尼（Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼（Icotinib）;

第二代：阿法替尼(Afatinib)、達克替尼(Dacomitinib)；

第三代：奧希替尼(Osimertinib)

（其中埃克替尼為國產藥物，吉非替尼有國產/進口，其他為進口藥物）

第一代療效差別不大。第二代療效好於第一代，但皮疹、腹瀉、口腔潰瘍等不良反應可能較重。二代TKI對於少見突變和罕見突變的患者可能更具有優勢。第三代奧希替尼療效最佳，明顯優於前兩代藥物。對EGFR-TKIs 耐藥後伴有 T790M突變的患者也有效。對腦轉移患者也有比前兩代更明顯的優勢。與厄洛替尼/吉非替尼相比，奧希替尼將腦轉移患者的中位無進展生存期延長至15.2個月，並降低了腦轉移風險。所以對於EGFR敏感突變的NSCLC腦轉移患者，一線治療藥物優先推薦三代EGFR-TKI（奧西替尼）。EGFR-TKI治療期間出現腦實質病灶進展時推薦繼續TKI治療同時聯合局部治療（比如放療、手術）或更換新一代TKI。

8、EGFR-TKI用多久？

對於晚期非小細胞肺癌患者，如果定期複查評估有效，可以持續用。但如果評估病情進展耐藥或者出現了不可耐受的不良反應，則可能需要調整治療方案。

9、EGFR-TKI耐藥了怎麼辦？

很多患者在用藥後半年到一年後可能出現耐藥。

耐藥後建議再做基因檢測。目的是儘量瞭解耐藥機制及尋找更多治療機會，根據基因檢測結果再決定下一步治療。常見情況如下：第 一、二代 EGFＲ-TKI 耐藥最常見原因 20 外顯子 T790M 突變。其他耐藥原因:Her-2擴增;MET 擴增、BRAF V600E突變、PIK3CA、BRAF 、K-Ras 突變、轉變為 小細胞肺癌和其他神經內分泌癌。

T790M 突變陽性的患者可以更換成第3代 EGFR-TKI( 比如：奧希替尼) 。

T790M 突變陰性的患者可以直接選用含鉑雙藥化療或根據現有臨床研究對其他靶點行針對治療。比如：MET 擴增可以考慮用克唑替尼等、 HER-2 擴增可以考慮使用阿法替尼等、轉變為小細胞肺癌的患者可以用依託泊苷、紫杉醇等化療...... 此外，還有不少臨床試驗可以選擇。

那麼，如果第三代EGFR-TKI 奧希替尼耐藥了怎麼辦呢？--可以再行基因檢測，目的和前面提到的一樣-儘量瞭解耐藥機制及尋找更多治療機會。根據基因檢測結果再決定下一步治療。奧希替尼後的耐藥原因，可能有T790M 突變的丟失， EGFR C797S 突變( 順式、反式) 、MET 擴增、HER-2 擴增、RAS 突變、BRAF 突變、MAPK 激活及轉變為小細胞肺癌等。有研究發現只有 EGFR C797S 突變時，可以用一代EGFR-TKI ，如果同時存在 T790M 突變，假如 C797S 與 T790M 突變不是處於同一等位基因上，即為反式關係，可以選擇一代EGFR-TKI聯合三代EGFR-TKI奧希替尼。如果C797S 與 T790M 突變是處於同一等位基因上，即為順式關係，則可以考慮EGFＲ-TKI 聯合抗血管生成治療、化療或者免疫檢查點抑制劑等方案治療。總的治療原則同一二代。(參前)。可以根據現有臨床研究對其他靶點行針對治療或選用化療等其他治療。

聽了上面的介紹，朋友們是不是對針對EGFR通路的靶向藥清楚一些了呢？梅姐姐只是給大家簡單介紹了一些國內已經上市的藥物。其實，還有一些國外上市國內沒有的有效藥物以及已經顯示初期療效但還在進行臨床試驗的藥物。朋友們也可以關注一些各大醫院的臨床試驗。有些可能還是很實惠的哦。