多項前瞻性臨床試驗證明，與日間服用傳統單一或聯合降壓藥相比，睡前服用可降低睡眠血壓（BP）水平，恢復其正常的北斗星型血壓，且無不良影響的增加。然而，目前尚缺乏與早晨治療相比的長期結局研究。近日，Eur Heart J 發佈了Hygia時間療法試驗結果，表明在就寢時間服用降壓藥幾乎可使心血管事件減半。Hygia時間療法試驗是目前探究服藥時間對心血管風險影響的最大規模試驗。

研究設計

Hygia時間療法試驗是一項多中心、前瞻性的隨機對照研究，共納入了19084名高血壓患者（10614名男性/ 8470名女性，60.5±13.7歲），按照1:1比例將患者分為兩組，分別在睡前（n=9552）或醒時（n= 9532）服用 ≥1種抗高血壓藥物（包括ARB、ACEI、鈣通道阻滯劑，β受體阻滯劑和利尿劑）的每日總劑量，旨在探究與正常醒時相比，睡前行降壓治療能否更好地降低心血管疾病的風險。

在整個研究過程中，至少每年進行一次門診隨訪，進行動態血壓（ABP）監測48小時。如果更換藥物，則檢查頻率更高。隨訪時，研究人員評估參與者對規定的BP降壓治療和治療時間的依從性。此外，在每次隨訪中，將患者自發報告和/或非直接詢問及體格檢查發現的不良事件（包括類型、持續時間、嚴重性、強度以及與高血壓治療和治療時間的可能關係）都記錄下來。

圖1 Hygia研究設計

研究結果

在中位隨訪6.3年中，有1752名患者經歷了主要心血管疾病結局（心血管死亡、心肌梗死、冠狀動脈血運重建、心力衰竭或卒中的複合事件）。在調整了年齡、性別、2型糖尿病、慢性腎病、吸菸、HDL-C、平均睡眠收縮壓、睡眠時間相對收縮壓下降以及先前CVD事件後，結果顯示睡前服用藥物可顯著降低主要心血管結局的風險 [ HR = 0.55（95％CI 0.50–0.61），P <0.001 ]；就單獨分析的卒中、冠狀動脈事件和心臟事件等次要終點而言，睡前治療所帶來的風險降低也具有重大意義，如圖2所示。

圖2 睡前 vs. 醒時服藥時間對心血管結局的影響

在對單項事件類別進一步分析以後，結果顯示，相比醒時服藥，睡前服藥能顯著降低心血管風險，尤其是在心血管死亡[ HR = 0.44（0.34-0.56），P <0.001]，出血性卒中[ 0.39（0.23-0.65），P <0.001]，心力衰竭[ 0.58（0.49-0.70），P <0.001]和周圍動脈疾病[ 0.52（0.41-0.67），P <0.001 ]等方面，如圖3所示。

圖3 睡前 vs. 醒時服藥時間對心血管結局的影響

Kaplan-Meier生存曲線顯示，與晨起服藥（藍色曲線）相比，睡前服藥（紅色曲線）的風險顯著降低，如圖4A和4B所示。

圖 4 Kaplan-Meier風險累積曲線

A 心血管疾病結局：心血管死亡、心肌梗死、冠狀動脈血運重建、心衰和卒中的複合事件結局

B 總的心血管疾病事件：心血管死亡、心肌梗死、冠狀動脈血運重建、心衰、卒中、心絞痛、外周動脈疾病和短暫性腦缺血發作的複合事件結局

在安全性方面，結果顯示，患者出現不良反應的幾率在治療時間上沒有差異（醒時 vs. 睡前= 6.7％ vs. 6.0％；P = 0.061），並且兩組的依從性均較差（醒時 vs. 睡前= 2.8％ vs. 2.9%，P= 0.813）。由於通過定期動態血壓監測（ABPM）對患者進行嚴格的控制，因此在醒時和睡前組中分別只有17名和39名患者（佔所有參與者的0.3％；組間P=0.114），經歷了由當前ABPM標準定義的睡眠時間低血壓。