多项前瞻性临床试验证明，与日间服用传统单一或联合降压药相比，睡前服用可降低睡眠血压（BP）水平，恢复其正常的北斗星型血压，且无不良影响的增加。然而，目前尚缺乏与早晨治疗相比的长期结局研究。近日，Eur Heart J 发布了Hygia时间疗法试验结果，表明在就寝时间服用降压药几乎可使心血管事件减半。Hygia时间疗法试验是目前探究服药时间对心血管风险影响的最大规模试验。
研究设计
Hygia时间疗法试验是一项多中心、前瞻性的随机对照研究，共纳入了19084名高血压患者（10614名男性/ 8470名女性，60.5±13.7岁），按照1:1比例将患者分为两组，分别在睡前（n=9552）或醒时（n= 9532）服用 ≥1种抗高血压药物（包括ARB、ACEI、钙通道阻滞剂，β受体阻滞剂和利尿剂）的每日总剂量，旨在探究与正常醒时相比，睡前行降压治疗能否更好地降低心血管疾病的风险。
在整个研究过程中，至少每年进行一次门诊随访，进行动态血压（ABP）监测48小时。如果更换药物，则检查频率更高。随访时，研究人员评估参与者对规定的BP降压治疗和治疗时间的依从性。此外，在每次随访中，将患者自发报告和/或非直接询问及体格检查发现的不良事件（包括类型、持续时间、严重性、强度以及与高血压治疗和治疗时间的可能关系）都记录下来。
图1 Hygia研究设计
研究结果
在中位随访6.3年中，有1752名患者经历了主要心血管疾病结局（心血管死亡、心肌梗死、冠状动脉血运重建、心力衰竭或卒中的复合事件）。在调整了年龄、性别、2型糖尿病、慢性肾病、吸烟、HDL-C、平均睡眠收缩压、睡眠时间相对收缩压下降以及先前CVD事件后，结果显示睡前服用药物可显著降低主要心血管结局的风险 [ HR = 0.55（95％CI 0.50–0.61），P <0.001 ]；就单独分析的卒中、冠状动脉事件和心脏事件等次要终点而言，睡前治疗所带来的风险降低也具有重大意义，如图2所示。
图2 睡前 vs. 醒时 服药时间对心血管结局的影响
在对单项事件类别进一步分析以后，结果显示，相比醒时服药，睡前服药能显著降低心血管风险，尤其是在心血管死亡[ HR = 0.44（0.34-0.56），P <0.001]，出血性卒中[ 0.39（0.23-0.65），P <0.001]，心力衰竭[ 0.58（0.49-0.70），P <0.001]和周围动脉疾病[ 0.52（0.41-0.67），P <0.001 ]等方面，如图3所示。
图3 睡前 vs. 醒时 服药时间对心血管结局的影响
Kaplan-Meier生存曲线显示，与晨起服药（蓝色曲线）相比，睡前服药（红色曲线）的风险显著降低，如图4A和4B所示。
图 4 Kaplan-Meier风险累积曲线
A 心血管疾病结局：心血管死亡、心肌梗死、冠状动脉血运重建、心衰和卒中的复合事件结局
B 总的心血管疾病事件：心血管死亡、心肌梗死、冠状动脉血运重建、心衰、卒中、心绞痛、外周动脉疾病和短暂性脑缺血发作的复合事件结局
在安全性方面，结果显示，患者出现不良反应的几率在治疗时间上没有差异（醒时 vs. 睡前= 6.7％ vs. 6.0％；P = 0.061），并且两组的依从性均较差（醒时 vs. 睡前= 2.8％ vs. 2.9%，P= 0.813）。由于通过定期动态血压监测（ABPM）对患者进行严格的控制，因此在醒时和睡前组中分别只有17名和39名患者（占所有参与者的0.3％；组间P=0.114），经历了由当前ABPM标准定义的睡眠时间低血压。
研究评论
作为主要作者，来自西班牙比戈大学的Ramon C. Hermida博士表示：我们的建议是，指南应考虑根据包括睡眠时血压的水平来诊断高血压，并应在夜间进行降压治疗。这对于服用ACEI和ARB的患者尤为重要，因为夜间肾素-血管紧张素系统被激活，就寝时间给药获益更大。
医脉通编译自：
1. Ramón C. Hermida, et al. Bedtime hypertension treatment reduces CVD risk. Eur Heart J. Oct 22, 2019.
2. Sue Hughes. Bedtime Dosing of Hypertension Meds Reduces CV Events. Medscape. Oct 31, 2019.
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