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投資聚焦
本報告由淺入深地分析了整個抗體偶聯藥物行業的來龍去脈，全面分析了ADC的臨床價值和商業價值，對ADC行業進行了系統的總結與案例分析，並梳理了下一代 ADC 技術演化的方向，同時遴選了部分國內具有差異化競爭優勢的 ADC 藥物進行重點分析。
報告認為，在 ADC 類藥物日趨白熱化的競爭壓力下，勝出的主要要點是：
1) 開發適合 ADC 的新靶點。
靶點是 ADC 類藥物適用瘤種範圍的前提，是決定市場天花板的關鍵因素。差異化的靶點選擇意味著更優良的競爭格局，且有希望拓展更大的市場空間。
2) 實現已有靶點的 me-better 甚至 me-best。
對於 HER2 等現有成熟靶點的研發，雖然確定性強，但競爭較為激烈，勝出需要通過新的毒性小分子、優化 linker 設計、均一化 DAR 等技術改進方案提升安全性和有效性，獲得 me-better 甚至 me-best 的臨床價值優勢才能脫穎而出。
1、靶向遞送毒性小分子的"生物導彈"成為熱門新方向
抗體偶聯藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADCs）已經成為當前全球抗體藥物研發的熱門方向。截至 2019.11，FDA 共批准了 6 款 ADC 藥物上市，包括 Seattle 的 Adcetris、Genentech 的 Kadcyla 和 Polivy、Wyeth 的Besponsa 和 Mylotarg，其中的代表產品——抗 CD30 的 Adcetris 在 2018年實現銷售收入 4.77 億美元（+55%），抗 HER2 的 Kadcyla 則實現銷售收入 9.79 億瑞士法郎（+8%）。
該類藥物的優點是能夠將抗體的高特異性與細胞毒藥物的高殺傷力相結合，對部分腫瘤展現出優秀的療效，具有獨特的臨床價值。
抗體偶聯藥物的設計思路是將抗體與細胞毒藥物進行偶聯，從而同時發揮抗體高特異性與細胞毒小分子的高毒性，利用抗體-抗原的高度靶向結合將藥物輸送至腫瘤部位，將細胞毒藥物強大的細胞殺傷能力集中於腫瘤細胞，降低正常組織的毒副作用。
上世紀 60 年代便已經有了在動物模型中試驗 ADC 的嘗試，80 年代推進了臨床，首個獲批的 ADC 是由 Wyeth 研發的 Mylotarg（GemtuzumabOzogamicin），於 2000 年被 FDA 批准上市。但是該藥物在上市後的臨床研究中聯用化療未能延長生存期且增加了毒性，因此 2010 年由企業主動撤市。Mylotarg 上市後的 10 餘年間未再有新的 ADC 獲批。
隨著技術進步，ADC 類藥物毒性逐漸可控、安全性逐步提升。2011 年獲批的 Adcetris 和 2013 年獲批的 Kadcyla 催化 ADC 研發熱度升溫，全球數十個藥物陸續投入研發。隨著 ADC 的技術進步，該類藥物趨向於均一性和穩定性提升，藥效增強。
ADC 類藥物的技術關鍵要點：
毒性小分子選擇：由於 ADC 的小分子要求高毒性、親和性，同時要對多藥耐藥蛋白（MDR1）介導的外排的低敏感性，導致適用的分子較少，目前多為 auristatins 和 maytansinoids 家族的衍生物，其他小分子的研發多以失敗告終。
Linker 設計：連接抗體和毒素的 linker 必須在血液循環中保持穩定，以免毒性小分子釋放到血液中產生嚴重不良反應，而進入癌細胞後又必須有效釋放毒性小分子進行殺傷。第二代 ADC 所採用的馬來酰亞胺類linker有在血清中早期解離的風險，因而第三代ADC對該風險進行改良。
抗體改造：對 IgG 分子進行改造以使其適合連接藥物，並獲得儘可能高的均一性。傳統 ADC 所採用的 TDC 技術（THIOMAB drug conjugates）有在血液中解離的風險，因而該問題成為新一代 ADC 需要重點解決的技術關鍵。
1.1、案例 1：現階段唯一實體瘤 ADC——Kadcyla
Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine)是由靶向 HER2 的曲妥珠單抗，與微管抑制劑 DM1（一種美登素衍生物）通過 MCC linker 連接而成的 ADC 藥物。其中曲妥珠單抗通過 CHO 細胞表達，MCC 與 DM1 通過化學合成方法生產，平均每個抗體上連接 3.5 個 DM1。該藥物於 2013 年獲 FDA 批准上市，原研企業為羅氏旗下的 Genentech。
截至 2019 年 5 月，Kadcyla 獲 FDA 批准的適應症為單藥治療：
接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物分別或聯合治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者，患者需滿足以下條件之一：
接受過轉移性乳腺癌的前線治療，或在輔助治療期間或完成後六個月內復發；
在紫杉類和曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療後有剩餘侵襲性病灶的HER2 陽性早期乳腺癌的輔助治療。
2018年，Kadcyla實現銷售收入 9.79億瑞士法郎，同比+8%，在羅氏抗HER2抗體組合中佔比 9%。
目前，羅氏已經憑藉曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+Kadcyla 完備構建了包含新輔助/輔助/一線/二線全流程的抗 HER2 靶向治療，其中 Kadcyla 即定位於早期剩餘侵襲性病灶的輔助治療和轉移性患者的二線治療，競爭格局良好，臨床剛需強勁。
1.1.1、二線優於拉帕替尼聯用卡培他濱、輔助優於曲妥珠單抗
（1）二線轉移性乳腺癌擊敗拉帕替尼聯用卡培他濱
在 EMILIA 臨床試驗（NCT00829166）中，991 名 HER2 陽性、不可切除的局部晚期或轉移性乳腺癌患者在接受過前線的紫杉類和曲妥珠單抗治療後，分別接受 Kadcyla 或拉帕替尼聯用卡培他濱的治療，結果顯示，Kadcyla 組vs.拉帕+卡培組獲得更優的治療效果：
PFS：9.6 個月 vs.6.4 個月，p<0.0001，提升 3.2 個月；
OS：30.9 個月 vs.25.1 個月，p=0.0006，提升 5.8 個月。
該試驗結果表明，Kadcyla 相比拉帕替尼+卡培他濱有更優秀的 HER2 陽性乳腺癌二線治療獲益，奠定了其臨床治療的強勢基礎。
（2）早期乳腺癌輔助治療擊敗曲妥珠單抗
在 KATHERINE 臨床試驗（NCT01772472）中，1486 名接受過紫杉類和曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療後仍有乳腺和/或腋淋巴結殘留侵襲性腫瘤的HER2 陽性早期乳腺癌患者，分別接受 Kadcyla 或曲妥珠單抗的治療，在主要終點無侵襲性疾病生存期（Invasive Disease-Free Survival, IDFS）指標中，Kadcyla 組 vs.曲妥珠單抗組顯示出更好的療效：
發生侵襲性疾病患者比例：12.2%vs.22.2%，p<0.0001，降低 10 個百分點；
3 年無侵襲性疾病率：88.3%vs.77.0%，提升 11.3 個百分點。該實驗結果表明，Kadcyla 輔助治療對於接受過 HER2 新輔助治療後仍有殘餘病灶的患者有更優的臨床獲益。
1.1.2、不良反應可控，安全性可接受
在治療轉移性乳腺癌的 EMILIA 試驗中，Kadcyla 展現出良好的安全性，發生率較高的 3-4 級不良反應包括血小板減少（15%）、轉氨酶增加（8%），整體不良反應情況較為可控，安全性可接受。
1.1.3、國內抗 HER2-ADC 乳腺癌適應症空間
中國 2015 年新發病乳腺癌患者約 30.4 萬人，佔比 8%；死亡約 7.0 萬人，佔比 3%。死亡/發病的比例約為 23%，是一種相對預後較好的癌種，早期、中期發現的患者比例相對較高。
我們測算國內 HER2-ADC 用於新發乳腺癌的輔助治療市場空間約為 8 億元，二線治療市場空間約為 9 億元，合計空間約為 17 億元。（考慮到乳腺癌存量患者較多，實際市場空間應更大）
1.2、案例 2：血液瘤 ADC 代表——Adcetris
Adcetris (Brentuximab Vedotin)是一種靶向 CD30 的抗體偶聯藥物，其組成部分包括：1）靶向 CD30 的嵌合 IgG1 抗體 cAC10；2）微管抑制劑 MMAE；3）共價連接前兩者的、可由蛋白酶剪切的 linker。
其分子量約為 153kDa，平均每個抗體分子鏈接 4 個 MMAE，抗體通過 CHO細胞生產，小分子通過化學合成，然後將二者通過 Linker 進行連接。
CD30 主要在霍奇金淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤中進行表達，在正常組織中表達量較低，是理想的腫瘤靶向治療靶點。
在 2011 年獲批上市後， Adcetris 銷售收入持續增長，其中原研企業 Seattle負責美國、加拿大地區的銷售，2018 年實現銷售收入 4.77 億美元，授權武田進行全球其他地區的銷售，2018 年獲得授權收入 0.83 億美元。
1.2.1、CHL、sALCL、MF 等適應症療效優於化療
（1）經典型霍奇金淋巴瘤擊敗化療
在一線治療 III~IV 期經典型霍奇金淋巴瘤（CHL）的試驗 ECHELON-1（NCT01712490）中，1334 名未接受過治療的 III~IV 期 cHL 患者分別接受Adcetris 聯用化療和化療，Adcetris 組 vs.化療組顯示出療效的優勢。
該試驗結果表明，Adcetris 用於一線治療 III~IV 期 cHL 具有明顯的臨床優勢。
（2）系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）和其他 CD30 陽性的外周 T 細胞淋巴瘤（PTCL）擊敗化療
對於未經治療的、CD30 陽性的外周 T 細胞淋巴瘤患者（PTCL）的臨床試驗 ECHELON-2（NCT01777152）結果表明，Adcetris+CHP 組 vs.CHOP組呈現明顯的臨床療效優勢。
試驗結果表明，Adcetris 聯用 CHP 的方案對於一線 CD30+PTCL 具有明顯的臨床優勢。
（3）初治的皮膚間變性大細胞淋巴瘤和 CD30 陽性的蕈樣真菌病擊敗醫師選擇方案
在針對初治的皮膚間變性大細胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈樣真菌病（MF）患者的臨床試驗 ALCANZA（NCT01578499）中，131 名患者分別使用 Adcetris或醫師選擇的治療方案（甲氨蝶呤或貝沙羅汀），Adcetris 組 vs.醫師選擇方案組獲得明顯的臨床優勢。
該試驗結果表明，Adcetris 用於 pcALCL 或 MF 可使患者獲得明顯的臨床獲益。
1.2.2、不良反應可控，安全性可接受
Adcetris 用於各種血液瘤最常見的單藥不良反應包括周圍神經病變、疲勞、噁心、腹瀉、中性粒細胞減少、上呼吸道感染、發熱等，聯用化療時會導致部分不良反應有一定程度的加重。
整體來看，Adcetris 單藥或聯用化療的不良反應可控，安全性可接受。
1.2.3、國內抗 CD30-ADC 淋巴瘤適應症空間
Adcetris 已經獲批的適應症包括經典霍奇金淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞性 T 細胞淋巴瘤、原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤或 CD30陽性的蕈樣肉芽腫。以上適應症在中國淋巴瘤患者中的佔比合計約為 14%。
我們預計抗 CD30-ADC 在國內的市場空間約為 8 億元。
2、多種技術改進方案持續優化 ADC
2.1、尋找新靶點，擴大適應症範圍
適合 ADC 藥物的抗原靶點需具備以下特點：
- 在腫瘤細胞高表達，在正常組織低表達或不表達；
- 在細胞表面表達，可接觸到循環系統中的抗體；
應當是內化抗原，從而在結合後可使 ADC 藥物進入細胞。由於靶點是將藥物導向癌細胞的關鍵，因此新靶點的發現成為 ADC 拓展新適應症、獲取更大市場空間的關鍵。除已上市的針對 HER2 陽性乳腺癌和針對血液瘤的各種 ADC 外，目前國際上有多個新靶點正在開發中，如 5T4（實體瘤）、Ephrin A4（三陰性乳腺癌、卵巢癌）、間皮素（胰腺癌、卵巢癌）、CD138（多發性骨髓瘤和實體瘤）、CD37（非霍奇金淋巴瘤）、GPNMB（黑色素瘤、骨肉瘤、三陰性乳腺癌、肺鱗癌）等。
2.2、尋找新毒性小分子，更加高效、安全
由於腫瘤細胞表面抗原數量有限，而每個抗體上面連接的小分子藥物通常在2~4 個，同時大分子穿過細胞膜的效率較低，因此能夠進入腫瘤細胞內部的毒性小分子數量有限，這就對小分子殺傷腫瘤細胞的效率要求較高。由於高毒性的要求，目前傳統的細胞毒類抗腫瘤藥組合 ADC 的試驗多以失敗告終，主流技術路線是採用 auristatins 和 maytansinoids 家族的衍生物，進入腫瘤細胞後破壞 DNA 或者微管從而抑制其增殖。
2.3、優化 linker 設計，循環穩定瘤內殺傷
理想的 ADC 藥物應當在循環系統中保持穩定，儘可能減少毒性小分子的脫落以免造成過高不良反應，同時在進入腫瘤之後，又應當有效的釋放毒性小分子以完成殺傷癌細胞的功能，兩種目標的平衡則對 linker 的設計有很高的要求。目前 linker 的設計思路有以下幾種考慮：
可剪切或不可剪切的設計：
可剪切：對細胞內的某些環境和酶敏感，如溶酶體蛋白酶（brentuximab vedotincaiyogn 的二肽鍵）或酸性 pH（gemtuzumabozogamicin 和 inotuzumab ozogamicin 的腙）等，ADC 在進入細胞後 linker 斷裂釋放毒性小分子殺傷腫瘤；
不可剪切：在 ADC 發生蛋白質降解後釋放 linker-藥物，如ado-Trastuzumab Emtansine。
旁觀者效應（bystander effect）的增強和減弱：
強化旁觀者殺傷：由於腫瘤的異質性，導致不同腫瘤細胞的抗原表達有差異，靶向性過強則有可能導致"漏殺"部分腫瘤細胞；若增強旁觀者殺傷能力，則可對周圍抗原表達不同的腫瘤細胞也發揮抗癌效果。如 Brentuximab Vedotin，其 MMAE 被剪切釋放之後可以穿過生物膜殺傷臨近的上皮細胞。
弱化旁觀者殺傷：對於抗原高表達、均一性較強的腫瘤，則不必採用旁觀者效應即可有效殺傷腫瘤細胞。如 ado-TrastuzumabEmtansine，其降解後的產物由於帶正電荷而無法穿透細胞膜，因此只能對 HER2 陽性癌細胞造成殺傷而無旁觀者殺傷效果。
增強極性：腫瘤細胞可以通過上調 MDR1 基因的表達而產生多藥耐藥性(multidrug resistance，MDR)，帶電荷的或親水的 linker 可以增強 ADC對 MDR1+細胞的殺傷能力。
2.4、均一化 DAR 等其他改進思路
除尋找新的靶點、新的毒性小分子和優化 linker 設計之外，ADC 類藥物開發的也有其他的改進思路，如提升藥物/抗體比率（Drug-to-Antibody Ratio，DAR）的均一性。若每個抗體上結合的小分子藥物數量波動範圍較大，則裸抗體會與 ADC 競爭結合位點，從而削弱治療效果；優化抗體分子與毒性小分子的結合，提升 DAR 的均一性有利於強化抗腫瘤效果。
綜合來看，ADC 技術演化的方向是持續擴大治療窗，通過更多的新靶點、新的高效毒性小分子、優化 linker 設計、均一化 DAR 等思路來進一步加強ADC 殺傷腫瘤細胞的特異性和效率，降低不良反應。
3、國內部分 ADC 先鋒
3.1、恆瑞醫藥：廣譜抗癌和克服 EGFR-TKI 耐藥潛力的SHR-A1403
原癌基因 MET 編碼的受體酪氨酸激酶 c-MET 是肝細胞生長因子（HepaticGrowth Factor, HGF）已知的唯一高親和力受體，c-MET/HGF 通路調控異常會促進腫瘤增殖、血管生成、轉移和耐藥。因而該通路有較高的抗腫瘤成藥的潛力，已上市的藥物包括克唑替尼、Cabozantinib 等小分子抑制劑；但是普通結構的抗體會導致 c-Met二聚化，刺激下游信號從而影響抗腫瘤活性，目前尚無成功抗體藥上市。
根據《 SHR-A1403, a novel c-Met antibody-drug conjugate, exertsencouraging anti-tumor activity in c-Met-overexpressing models》的介紹，ADC 類藥物發揮作用則僅需要抗原高表達和介導毒性小分子內吞，理論上可解決普通抗體在 c-Met 靶點的成藥性問題。同時 c-Met 高表達的情況在30-50%的腫瘤類型中普遍存在，如肺癌、肝癌、胃食管癌等，且正常組織表達量很低。抗 c-Met 的 ADC 有望成為治療窗大、安全性好的廣譜抗癌藥。
截至 2019.11，國內抗 c-Met 抗體藥物推進至臨床階段的包括岸邁生物的EMB-01 和恆瑞醫藥的 SHR-A1403，處於 IND 或臨床前階段的有恆瑞醫藥 （美國臨床）、復宏漢霖、貝達藥業等企業。其中恆瑞的 SHR-A1403 是唯一的 ADC 藥物，於 2019 年 2 月完成國內 I 期臨床的首例患者入組，2017年 1 月獲得 FDA 批准臨床。
在臨床前動物試驗中，SHR-A1403 在肝癌、肺腺癌、胃癌等多種腫瘤細胞系中顯示出抗腫瘤活性，ADC 相比對照組和裸抗體組顯示出更加強大的抑制腫瘤生長的能力，未來有在多癌種的臨床試驗中實現抗腫瘤效果的潛力。
對於 EGFR 陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，EGFR-TKI 治療普遍存在耐藥問題，而大多數耐藥腫瘤細胞中都會過表達 c-Met，SHR-A1403 則在臨床前動物試驗中克服了該耐藥問題。未來 SHR-1403 有望成為 EGFR-TKI耐藥後 c-Met 陽性患者的新治療選擇。
3.2、浙江醫藥：與 Ambrx 合作開發 me-better 潛力的ADC
3.2.1、國際一流的蛋白質技術合作夥伴 Ambrx
自 2013 年開始，浙江醫藥通過與美國 Ambrx 公司進行合作進軍 ADC 領域。Ambrx 的核心能力是在蛋白質藥物研發上突破技術難關並持續創新，如蛋白質定點共軛技術。該公司開發成功了非天然氨基酸定點插入蛋白質序列的革命性技術，並先後在大腸桿菌表達系統和 CHO（中國倉鼠卵巢細胞）表達系統中取得了成功，使蛋白質定點共軛小分子藥物十分容易，從而在安全的前提下使靶向治療效果更加明顯。理論上可以使用該項技術對已知蛋白質藥物重新修飾，生產出具有專利的、優化的新蛋白質藥物。為此，跨國製藥巨頭默克、禮來、施貴寶和 Astellas 等紛紛與該公司進行相關產品的技術合作。
傳統 ADC 是由療效和毒性不等的偶聯混合物組成。目前，通過定點偶聯來獲得單一 ADC 純品已成為 ADC 領域新的研發方向。Ambrx 的 ADC 是通過定點嵌入非天然氨基酸來實現在單克隆抗體上定點、定量接入抗腫瘤的小分子藥物，以獲得單一的 ADC 純品。這相當於在"生物導彈"上精確地裝上了"核彈頭"，使得治療更加安全、有效、定向。
3.2.2、me-better 潛力的抗 HER2-ADC——ARX788
2013 年 6 月 14 日浙江醫藥與美國 Ambrx 公司簽署合作協議。
2018 年 6 月 7 日，浙江醫藥將全部合同權利義務轉讓給控股子公司浙江新碼生物醫藥有限公司。
在體外試驗中，Ambrx 通過非天然氨基酸結合而成的 HER2-ADC 相比傳統的半胱氨酸結合的HER2-ADC在為期 30天的培養之後表現出更加穩定的總抗體和 ADC 抗體濃度，且與人血白蛋白結合的藥物濃度很低，該特性有利於保持 ADC 藥物在人體循環系統中的穩定性，降低毒性。
在體內試驗中，Ambrx 開發的非天然氨基酸結合型 ADC 表現出更加優秀的抗腫瘤效果，對於胃癌和乳腺癌的小鼠模型均表現出持久的抑制腫瘤生長的效果，且小鼠並未表現出體重減輕等症狀，安全性較為可控。
3.2.3、新穎靶點的抗 CD70-ADC——ARX305
2019 年 10 月 22 日，浙江醫藥下屬新碼生物與 Ambrx 簽訂協議，將合作研發並商業化許可 ARX305 產品，具體條款如下：
……
根據公司公告，此次許可的 ARX305 是抗 CD70-ADC，CD70 為一種跨膜蛋白，病理狀態下在多種腫瘤（如：腎細胞腺癌、腎透明細胞癌、急性髓細胞樣白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生異常綜合症等）表面特異性高表達，是近年來廣受關注的腫瘤治療靶點。目前國外有多款針對CD70 的單克隆抗體或 ADC 藥物處於臨床研究狀態，尚未有相關藥物上市；國內尚未有針對CD70的單克隆抗體或 ADC的臨床註冊記錄。目前ARX305在美國處於臨床前研究階段，新碼生物將逐步開展國內研發工作。
3.3、其他 ADC 概覽
3.3.1、其他抗 HER2-ADC
國內首個進入 III 期臨床的 HER2-ADC 是百奧泰的 BAT8001，該藥物是曲妥珠單抗通過硫醚鍵與毒素-連接子 Batansine 共價連接而成。根據百奧泰招股說明書，截至 2019 年 3 月 31 日，已經招募 275 名患者。臨床前研究表明，BAT8001 對 HER2 高表達腫瘤增殖具有顯著抑制作用，其體內主要代謝產物 Cys-Batansine 在血漿中的濃度很低，且可被迅速代謝，且在遊離狀態下較難進入正常細胞，因此毒性較低，安全性較好。預計 BAT8001 將在 2021年完成臨床研究總結報告並申報中國 NDA。
榮昌生物的 RC48 則擁有豐富的在研適應症，包括 HER2 陽性的乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌和膽道癌，目前均已推進至 2 期臨床。2019 年 ASCO 年會上，榮昌生物發佈了尿路上皮癌適應症的 II 期臨床數據，初步結果顯示：在接受 RC48-ADC 治療的 43 例二線及多線尿路上皮癌受試者中，確證客觀緩解率（cORR）高達 51.2%，疾病控制率（DCR）高達 90.7%。
3.3.2、其他靶點的 ADC
國內針對其他靶點、進入臨床階段的 ADC 藥物包括美雅珂的 MRG001（抗CD20）和 MAG003（抗 EGFR）、百奧泰的 BAT8003（抗 Trop2）、復旦張江/交聯藥物的 F0002-ADC（抗 CD30）等，以上四個藥物目前均處於 I期臨床試驗階段，在未來 HER2-ADC 競爭白熱化之後，佈局其他的靶點有望提供差異化的競爭優勢。
4、投資建議
ADC 類藥物將抗體藥的高度靶向特異性和小分子毒素的高毒性相結合，實現對腫瘤細胞的精準高效殺傷，有望實現臨床優效，已成為抗體藥研發的熱門方向。但該類藥物的研發有同質化傾向，未來實現差異化的競爭優勢，需要開發出更多新靶點，或通過尋找新的高效毒性小分子、優化 linker 設計、均一化 DAR 等思路來實現已有靶點的 me-better 或 me-best。推薦國內該領域潛力先鋒恆瑞醫藥、浙江醫藥。
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