近幾年，腫瘤免疫治療百花齊放，2018年更是“腫瘤免疫治療的元年”，從當年的諾貝爾生理學或醫學獎授予了腫瘤免疫療法開拓者，到免疫聯合化療首次在小細胞肺癌中獲得成功，再到我國國家藥品監督管理局（NMPA）批准了進口免疫治療藥物“K藥”和“O藥”上市，免疫治療走進了大眾，更有眾多的腫瘤患者把免疫治療藥物當成“神藥”。
但實際上，就目前而言，腫瘤免疫治療適用的人群及有效率仍然有限，將其當做萬能的“神藥”還為時尚早。不過，任何一款藥物的研發都是艱難曲折的，需要不斷的探索，腫瘤免疫治療的潛力還沒有被我們完全挖掘出來，或許未來免疫療法能夠不斷延長腫瘤患者的生命，真正地將腫瘤變成“慢性病”。
2019年即將過去，在這一年，多款免疫治療藥物的最新臨床數據先後公佈，小編梳理了今年免疫治療的最新進展，盤點了十個值得關注的事件或進展。
1
3月8日，美國FDA加速批准了全球首個用於三陰性乳腺癌免疫治療的藥物——Tecentriq（atezolizumab，阿特珠單抗）聯合化療（Abraxane[白蛋白結合型紫杉醇]，nab-paclitaxel），用於一線治療PD-L1表達陽性且無法切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌。
該治療方案的獲批是基於一項多中心、隨機、雙盲的III期研究IMpassion130的數據，這也是在三陰性乳腺癌患者中開展的首個陽性III期免疫治療療法研究。研究結果顯示“與安慰劑組相比，atezolizumab聯合化療方案顯著降低疾病進展和死亡風險，聯合治療方案的中位無進展生存期（PFS）為7.2個月，而安慰劑加化療方案僅5.5個月。此外，在PD-L1表達陽性的三陰性乳腺癌中，患者獲益會更大：中位總生存期（OS）從15.5個月延長至25個月”。
值得一提的是，該藥目前已經在國內提交了申請，儘管申請的首個適應症為肺癌，但相信不用很久，國內的三陰性乳腺癌患者也可以用上這個治療方案。
2
肝癌雙免疫療法：“O+Y”強強聯合，二線有效率31%
11月11日，百時美施貴寶（BMS）宣佈，美國FDA已經接受免疫治療藥物PD-1單抗 Nivolumab（Opdivo，俗稱“O藥”）聯合CTLA4抑制劑 Ipilimumab（Yervoy，伊匹木單抗）的補充生物製劑許可申請（sBLA），並授予突破性療法的稱號，用於治療既往接受過索拉菲尼治療的晚期肝癌（HCC）患者。預計審批結論日期為2020年3月。
該申請主要是基於一項名為CheckMate-040的臨床1/2期研究結果，這是一項開放、多中心的臨床研究，旨在評估納武利尤單抗（O藥）或以納武利尤單抗為基礎的聯合治療方案治療晚期肝癌的療效和安全性。這也是迄今為止中位總生存（mOS）唯一達到終點的臨床研究。
根據納武利尤單抗（O藥）和伊匹木單抗劑量的不同，研究中將患者隨機分為3組：A組（納武利尤單抗 1mg/Kg聯用伊匹木單抗 3mg/Kg，每3周1次的用藥頻率，在連續用藥4個週期後，序貫納武利尤單抗 240mg，序貫用藥頻率為2周1次）、B組（納武利尤單抗 3mg/Kg聯用伊匹木單抗 1mg/Kg，每3周1次的用藥頻率，在連續用藥4個週期後，序貫納武利尤單抗 240mg，序貫用藥頻率為2周1次）、C組（納武利尤單抗 3mg/Kg，每2周1次用藥，聯用伊匹木單抗 1mg/Kg，每6周1次用藥）。
研究結果顯示：無論PD-L1表達水平如何，所有治療組患者均從中獲益，觀察到客觀緩解。生存期方面，其中A組中位總生存期（mOS）最長，達到了22.8個月（95% CI: 9.4, N/A），30個月總生存率高達44%（95% CI: 29.5, 57）。B、C組的mOS分別為12.5和12.7個月。在疾病控制率（DCR）方面，A、B、C組分別為54%、43%和49%。另外，該組合療法帶來了31%的總體客觀緩解率（ORR），其中5%獲得完全緩解，26%獲得部分緩解；中位緩解持續時間（mDoR）為17.5個月（95% CI：11.1，N/A）。而在安全性方面，研究結果顯示安全性可控，在所有治療組中，均未觀察到新的安全信號。
3
國產PD-1聯合FOLFOX4或GEMOX方案一線治療晚期肝癌，DCR為79.4%
今年的ASCO會議上公佈了一項由中國專家秦叔逵教授作為主要研究者牽頭開展的研究——國產PD-1卡瑞利珠單抗（3 mg/kg，靜滴），聯合經典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）或GEMOX方案（吉他西濱+奧沙利鉑）作為一線方案治療晚期HCC（肝癌）或BTC（膽管癌）的臨床研究。
這是一項正在進行的前瞻性、單臂、多中心的II期臨床試驗，納入未接受過系統治療的晚期HCC（共34例，其中27例HBV陽性）和BTC（共47例，其中17例HBV陽性）患者，給予卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX4方案或GEMOX方案治療。結果顯示，在34例可評估的HCC患者中，確認的ORR為26.5%，DCR為79.4%，中位PFS為5.5個月，中位緩解持續時間（mDoR）尚未達到。在32例可評估的BTC患者中，確認的ORR為9.4%，DCR為90.6%，中位PFS尚未達到，中位緩解持續時間（mDoR）為5.3個月。在中位總生存期（OS）方面，兩者均未達到。
4
K藥用於NSCLC治療，5年生存率可達29.6%
該數據是基於今年美國臨床腫瘤學會（ASCO 2019）公佈的KEYNOTE-001的5年生存隨訪數據。這是第一項評估抗PD-1藥物Pembrolizumab（英文商品名Keytruda，中文名帕博利珠單抗，俗稱“K藥”）用於初治或經治晚期非小細胞肺癌（NSCLC）療效和安全性的Ib期試驗。
試驗結果顯示：針對初治患者，使用Keytruda作為一線藥物，總的五年生存率平均為23.2%，其中：PD-L1 1％-49％（52名患者）的5年生存率為15.7％；PD-L1 ≥50％（27名）的患者五年總生存率高達29.6％。
針對經治患者，使用Keytruda作為二線及後線藥物，平均五年總生存率為15.5%。其中：PD-L1 ＜1％（90名）的5年生存率為3.5％；PD-L1 1％-49％（168名）的患者中，5年OS率為12.6％；PD-L1≥50％（138名）的患者五年生存率高達25.0％。
5
PACIFIC研究：durvalumab用於晚期NSCLC，超過半數患者活過3年！
PACIFIC研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，研究共入組了713例不可手術切除的III期NSCLC同步放化療後未進展的肺癌患者，隨機分組進行PD-L1單抗Imfinzi（durvalumab）或安慰劑治療。2017年ESMO大會上公佈的研究結果顯示，Imfinzi 顯著延長 PFS 超過 11 個月（16.8 個月 vs 5.6 個月；HR=0.52；95%CI：0.42-0.65），相比放化療，durvalumab鞏固治療降低了32%的死亡風險。
在2019年的ASCO大會上，PACIFIC研究又公佈了最新的研究數據，其3年總生存率達到57%（安慰劑組為43.5%），並且預期5年總生存率可達50%，這意味著該藥有望讓近50%的III期不可切除的NSCLC患者實現“臨床治癒”。
基於PACIFIC的研究數據，2018年2月，該藥獲美國FDA批准用於治療III期不可手術切除，接受初始放化療後無進展的局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
且值得一提的是，該藥在近日（12月9日）獲我國藥品監督管理局批准上市，用於治療同步放化療後未進展的不可切除的III期非小細胞肺癌（NSCLC），這也是國內首個上市的PD-L1單抗。
6
肺癌雙免疫，“O+Y”一線治療獲陽性結果！
在今年的ESMO大會上，公佈了一項名為Checkmate227的臨床研究的第一部分最終結果，這項研究評估了 Nivolumab（Opdivo，俗稱“O藥”）聯合Ipilimumab（Yervoy，伊匹木單抗）用於一線治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效。
研究結果顯示：與化療相比，該聯合治療方案在PD-L1≥1%的患者中總生存獲益顯著 [HR 0.79; 97.72% (CI): 0.65 至 0.96)]。另外，在探索性分析中發現，對於PD-L1 <1%的患者，“O藥”聯合低劑量伊匹木單抗能改善患者的總生存 [HR 0.62; 95% CI: 0.48 至 0.78]。雙免疫治療組的2年生存率在PD-L1≥1%與PD-L1＜1%的人群中均為40%，而化療相對應的2年生存率則分別為33%和23%。
“O藥”聯合低劑量的伊匹木單抗達到了研究的獨立共同主要終點，即PD-L1≥1%的患者中的總生存（OS）期。這也是首個顯示與化療相比，雙免疫方案用於非小細胞肺癌一線治療能給患者帶來顯著生存獲益的臨床研究。
7
7月31日，默沙東（MSD）宣佈Keytruda獲得FDA批准，作為治療複發性局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌患者的單一療法，這些患者的腫瘤表達PD-L1（綜合陽性評分[cps]≥10），既往在一線或多線系統治療後疾病仍然進展。該適應症的獲批，使keytruda成為目前首個獲批用於治療復發局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌患者的抗PD-1療法，為患者提供了一個重要的新的單藥治療方案。
本次的獲批是基於KEYNOTE-181和KEYNOTE-180的研究數據，KEYNOTE-181研究結果表明，在具有PD-L1表達的食管鱗狀細胞癌（cps≥10）中，接受keytruda治療的中位生存期（OS）為9.3個月，而接受化療方案治療組為6.7個月，死亡風險降低31%，差異達到統計學意義（HR 0.69；P=0.0074）。18個月的OS率也更優，為26%，化療組為11%。
KEYNOTE-180是一項多中心、非隨機、開放標籤的試驗，入組了121例局部晚期或轉移性食管癌患者，這些患者在既往接受至少兩次晚期食管癌全身治療期間或之後發生疾病進展。除了先前的治療線數外，合格標準與KEYNOTE-181相似，給藥劑量方案相同。根據RECIST v1.1，主要療效觀察指標為ORR和DoR。試驗結果顯示，35例表達PD-L1（cps≥10）的食管鱗狀細胞癌患者的ORR為20%。在7例緩解患者中，DoR範圍為4.2至25.1+ 個月，5例患者（71%）的緩解時間為6個月或更長，3例患者（57%）緩解時間為12個月或更長。
8
K藥聯合Niraparib（尼拉帕利）治療鉑耐藥卵巢癌，控制率67%
在今年的ASCO大會上報道了一項名為TOPACIO的研究，這是一項PARP抑制劑niraparib（Zejula）聯合K藥治療鉑耐藥復發卵巢癌的I、II期臨床試驗。該研究I期和II期分別入組14例（9例卵巢癌、5例TNBC）和53例卵巢癌患者。共62例卵巢癌患者（中位年齡60歲）。其中45%的患者既往接受過三線或以上治療，97%的患者既往接受過紫杉類藥物治療，63%的患者接受過貝伐珠單抗治療，29%的患者對鉑類原發耐藥。大多數的患者（73%）未攜帶BRCA突變。11名患者有BRCA突變， 6名有未知BRCA狀態。同源重組缺陷（HRD）檢測結果為22例患者為陽性，31例為陰性，9例未知。
結果顯示，總人群ORR（客觀緩解率）為24%，DCR（疾病控制率）為67%，並且患者的療效與標誌物的狀態無關，即無論患者是否存在BRCA基因突變和HR功能缺陷，其有效率和疾病控制率均相似。
9
膀胱癌：靶向+免疫一線治療，有效率高達71%
在今年的ESMO大會上，公佈了一項名為EV-103的研究，這是一項針對“enfortumab vedotin + K藥一線治療無法耐受鉑類的晚期尿路上皮癌患者”的研究，這也是一個新的聯合治療方案。
enfortumab vedotin是在2018年3月上市的一種用於治療膀胱癌的ADC型藥物，藥物共有兩種成分，微管破壞劑MMAE和抗Nectin-4單克隆抗體連接。而K藥在此前即已獲批用於局部晚期或轉移性尿路上皮癌的一線治療。它們兩者聯用會有什麼樣的效果呢？EV-103（NCT03288545）研究結果顯示：其有效率高達71%、疾病控制率高到93%，其中13%的患者出現完全緩解。
10
O藥聯合瑞戈非尼治療MSS型胃癌/結直腸癌有效率40%，疾病控制率高達88%
今年的ASCO大會上報道了一項來自日本的Ib期REGONIVO研究，這是一項採用瑞戈非尼聯合納武利尤單抗（俗稱“O藥”）治療微衛星穩定（MSS）型晚期胃癌和結直腸癌的研究。研究共納入了50例晚期胃癌或結腸癌患者（胃癌和結腸癌各25例），均是2線及以上治療失敗，入組後接受O藥+瑞戈非尼治療。
（REGONIVO研究設計，本圖來源“腫瘤資訊）
（REGONIVO研究ORR結果，本圖來源“腫瘤資訊）
研究發現總體ORR達到40%，DCR高達88%，其中腸癌組的ORR達到36%，MSS（微衛星穩定型）腸癌患者的ORR為33%；胃癌組的ORR為44%。總體中位PFS為6.3月，腸癌的中位PFS為6.3月，胃癌的中位PFS為5.8月。對於多線治療失敗的患者而言，這樣的療效可謂是新希望。
內容整理自丁丁醫聊、丁丁伴你行、中國醫學論壇報、腫瘤資訊、找藥寶典、癌度、醫脈通、丁丁醫學網等。
整理與排版：Mr.Peng
閱讀更多 丁丁醫聊 的文章
