▎藥明康德/報道
目前，兩款靶向CD19的CAR-T細胞療法（Yescarta和Kymriah）的已經獲批上市，治療白血病和淋巴瘤等B細胞血液癌症。研究顯示，CD19 CAR-T治療兒童及成人復發/難治性B細胞白血病和淋巴瘤的完全緩解率（CR）可達90％以上，療效遠高於化療。然而有近1/3的血液癌症患者在經歷長短不一的緩解期後疾病復發，一旦復發，患者的生存率和生存質量將大大降低。CD19 CAR-T的復發模式包括20-30%的CD19陰性復發。癌細胞表面CD19抗原的缺失將導致CD19 CAR-T徹底失效！找尋新的替代治療靶點，不但可以治療復發患者，也為原發性CD19陰性的血液癌症患者帶去治療的希望。
近日，美國希望之城（City of Hope）的研究人員將CAR-T靶向的CD19靶點替換為B細胞活化因子受體（B cell activating factor receptor，BAFF-R），開發出了第一款靶向這個抗原的BAFF-R CAR-T新型細胞療法。它有望克服癌症復發難題，並可能成為新的一線療法。這一結果於近期發表在Science Translational Medicine期刊上。 BAFF-R是B淋巴細胞刺激因子（BLyS）的專一受體，與BLyS結合後可介導B細胞存活和成熟，調節B細胞的增殖、發育和分化。BAFF-R僅在晚期祖B細胞中和B細胞成熟並最終分化為漿細胞的過程中表達。BAFF-R在CD19 CAR-T抗性B細胞中正常或過表達，因此，BAFF-R是理想的CAR-T新靶點。
研究人員在對CD19療法產生抗性的多種人類淋巴瘤和白血病，包括Raji Burkitt淋巴瘤、套細胞淋巴瘤，其它非霍奇金淋巴瘤亞型，以及急性淋巴細胞白血病的小鼠動物模型中，驗證了BAFF-R CAR-T的療效。BAFF-R CAR-T對全部類型的腫瘤實現了明顯的消退，和生存期的顯著延長。尤其在人Raji Burkitt淋巴瘤小鼠動物模型中，BAFF-R CAR-T實現了腫瘤的完全消退，和100%的長期生存率。
▲人Raji Burkitt淋巴瘤小鼠動物模型中，BAFF-R CAR-T實現了腫瘤的完全消退，和100%的長期生存率（圖片來源：參考資料[3]）
為了有效地模擬CD19陰性腫瘤，研究人員將缺乏CD19抗原的細胞加入到腫瘤組織中，並移植至小鼠體內。對於混合了CD19陽性和陰性的人類腫瘤細胞的小鼠動物模型，以及CD19陰性的腫瘤組織，在接受CD19 CAR-T細胞治療失敗的情況下，BAFF-R CAR-T細胞能夠同時消滅兩種腫瘤亞型，說明其有潛力治療無論CD19陽性還是陰性的復發。
研究人員對接受CD19靶向免疫治療（blinatumomab）後復發的患者的腫瘤樣本也進行了研究。結果表明，BAFF-R CAR-T細胞對這些腫瘤也始終保持活性，而與治療前的腫瘤樣本相比，CD19 CAR-T療法對每個患者復發後腫瘤的活性明顯減弱。
希望之城計劃於明年開始一項臨床試驗，使用BAFF-R CAR- T細胞療法，治療在接受CD19 CAR-T或blinatumomab治療後復發的B細胞白血病和淋巴瘤患者。
[1]. CAR-T with a new target could address cancer relapses. Retrieved Sep. 26, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/car-t-a-new-target-could-address-cancer-relapses
[2]. First CAR T cell therapy targeting B cell-activating factor receptor eradicates blood cancers. Retrieved Sep. 26, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-09/coh-fct092019.php
[3]. Hong Qin. et al. （2019）CAR T cells targeting BAFF-R can overcome CD19 antigen loss in B cell malignancies. Science Translational Medicine. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaw9414
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