▎药明康德/报道
目前，两款靶向CD19的CAR-T细胞疗法（Yescarta和Kymriah）的已经获批上市，治疗白血病和淋巴瘤等B细胞血液癌症。研究显示，CD19 CAR-T治疗儿童及成人复发/难治性B细胞白血病和淋巴瘤的完全缓解率（CR）可达90％以上，疗效远高于化疗。然而有近1/3的血液癌症患者在经历长短不一的缓解期后疾病复发，一旦复发，患者的生存率和生存质量将大大降低。CD19 CAR-T的复发模式包括20-30%的CD19阴性复发。癌细胞表面CD19抗原的缺失将导致CD19 CAR-T彻底失效！找寻新的替代治疗靶点，不但可以治疗复发患者，也为原发性CD19阴性的血液癌症患者带去治疗的希望。
近日，美国希望之城（City of Hope）的研究人员将CAR-T靶向的CD19靶点替换为B细胞活化因子受体（B cell activating factor receptor，BAFF-R），开发出了第一款靶向这个抗原的BAFF-R CAR-T新型细胞疗法。它有望克服癌症复发难题，并可能成为新的一线疗法。这一结果于近期发表在Science Translational Medicine期刊上。 BAFF-R是B淋巴细胞刺激因子（BLyS）的专一受体，与BLyS结合后可介导B细胞存活和成熟，调节B细胞的增殖、发育和分化。BAFF-R仅在晚期祖B细胞中和B细胞成熟并最终分化为浆细胞的过程中表达。BAFF-R在CD19 CAR-T抗性B细胞中正常或过表达，因此，BAFF-R是理想的CAR-T新靶点。
研究人员在对CD19疗法产生抗性的多种人类淋巴瘤和白血病，包括Raji Burkitt淋巴瘤、套细胞淋巴瘤，其它非霍奇金淋巴瘤亚型，以及急性淋巴细胞白血病的小鼠动物模型中，验证了BAFF-R CAR-T的疗效。BAFF-R CAR-T对全部类型的肿瘤实现了明显的消退，和生存期的显著延长。尤其在人Raji Burkitt淋巴瘤小鼠动物模型中，BAFF-R CAR-T实现了肿瘤的完全消退，和100%的长期生存率。
▲人Raji Burkitt淋巴瘤小鼠动物模型中，BAFF-R CAR-T实现了肿瘤的完全消退，和100%的长期生存率（图片来源：参考资料[3]）
为了有效地模拟CD19阴性肿瘤，研究人员将缺乏CD19抗原的细胞加入到肿瘤组织中，并移植至小鼠体内。对于混合了CD19阳性和阴性的人类肿瘤细胞的小鼠动物模型，以及CD19阴性的肿瘤组织，在接受CD19 CAR-T细胞治疗失败的情况下，BAFF-R CAR-T细胞能够同时消灭两种肿瘤亚型，说明其有潜力治疗无论CD19阳性还是阴性的复发。
研究人员对接受CD19靶向免疫治疗（blinatumomab）后复发的患者的肿瘤样本也进行了研究。结果表明，BAFF-R CAR-T细胞对这些肿瘤也始终保持活性，而与治疗前的肿瘤样本相比，CD19 CAR-T疗法对每个患者复发后肿瘤的活性明显减弱。
希望之城计划于明年开始一项临床试验，使用BAFF-R CAR- T细胞疗法，治疗在接受CD19 CAR-T或blinatumomab治疗后复发的B细胞白血病和淋巴瘤患者。
[1]. CAR-T with a new target could address cancer relapses. Retrieved Sep. 26, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/car-t-a-new-target-could-address-cancer-relapses
[2]. First CAR T cell therapy targeting B cell-activating factor receptor eradicates blood cancers. Retrieved Sep. 26, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-09/coh-fct092019.php
[3]. Hong Qin. et al. （2019）CAR T cells targeting BAFF-R can overcome CD19 antigen loss in B cell malignancies. Science Translational Medicine. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaw9414
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