撰寫 | 闕建宇 師樂 陸林（北京大學第六醫院）
隨著社會經濟的快速發展和人民生活方式的轉變，睡眠障礙的患病率不斷上升，約有1/3的人飽受各類睡眠問題的困擾，由睡眠障礙導致的慢性疾病和意外事故也顯著增多。據美國睡眠醫學學會2019年的最新調查顯示，約45%的成年人在駕駛過程中犯困，每年由睏倦駕駛造成的交通事故高達32.8萬起，給社會和家庭帶來沉重的負擔。此外，來自美國疾病預防控制中心和中國睡眠研究會的最新數據均顯示，高達60%~70%的兒童青少年的睡眠時間小於8h。為了改變這一現狀，2019年美國加州政府頒佈相關法律，規定中學生的上課時間不能早於8點，高中生的上課時間不能早於8點半;中華醫學會和中國醫師協會也聯合發佈倡議，建議小學生每天睡眠時間應不少於10h，初中生應不少於9h，高中生應不少於8h。這一系列措施表明睡眠健康日益受到重視。此外，睡眠醫學領域的研究近年也取得豐碩成果，下面將對2019年睡眠醫學領域的部分重要研究進展進行簡要概述。
睡眠的發生機制研究
睡眠-覺醒週期是一個涉及多系統、多中樞的複雜生理過程，正常的睡眠過程是睡眠發生系統和睡眠調節系統共同作用的結果。睡眠發生系統主要由下丘腦腹外側視前區、基底前腦等促睡眠中樞和網狀結構、藍斑核、結節乳頭體核等促覺醒中樞組成，睡眠調節系統包括晝夜節律和睡眠內穩態兩大因素。此外，睡眠相關基因突變可通過影響睡眠發生系統和調節系統進而導致睡眠-覺醒紊亂。目前，關於睡眠發生系統和睡眠調節系統如何共同維持睡眠過程的神經機制尚未闡明，國內外許多睡眠醫學領域的科學家長期致力於與睡眠-覺醒過程密切相關的神經元和神經環路的研究，以下將重點介紹2019年取得的幾項重要研究進展。
加州大學伯克利分校丹陽教授團隊發現中央杏仁核及其上游後丘腦腦區的神經降壓素陽性神經元具有調節非快眼動(NREM)期睡眠的作用，特異性激活或失活神經降壓素陽性神經元可引發或抑制NREM期睡眠；空軍軍醫大學董海龍教授團隊在《自然·神經科學》上發文，闡釋了丘腦室旁核(PVT)中谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神經元對睡眠-覺醒過程的影響，他們的研究發現丘腦室旁核γ-氨基丁酸能神經元的活動與覺醒和快眼動(REM)期睡眠密切相關，並推測丘腦室旁核γ-氨基丁酸能神經元是通過抑制丘腦室旁核-外側下丘腦的穀氨酸能和多巴胺能神經元而發揮作用；復旦大學黃志力教授團隊發現黑暗暴露可誘發小鼠覺醒，這一過程主要由視網膜神經節細胞-上丘γ-氨基丁酸能神經元-腹側被蓋區多巴胺能神經元神經通路介導。這些研究結果為深入瞭解睡眠-覺醒週期提供了新證據，但多個神經環路之間如何協同發揮調節睡眠的作用仍有待進一步探索。
此外，荷蘭阿姆斯特丹自由大學和美國麻省總醫院研究團隊通過基因大數據分析均發現，MEIS1、DAB1、FOXP2等基因能夠顯著增加失眠障礙的患病風險，表明睡眠障礙的發生不僅受環境因素的影響，還與遺傳因素顯著相關，為睡眠障礙的早期識別提供了可能。
睡眠的生理功能研究
睡眠具有其他生理活動不能代替的生理功能，充足的睡眠有助於促進個體恢復精力和體力、增強個體免疫功能、促進兒童青少年生長髮育、加速清除日間沉積的代謝廢物和毒物、提高認知功能和大腦處理加工信息的效率等。近一年來睡眠醫學領域的學者圍繞睡眠的生理功能展開了大量的探索，重要發現如下：
良好的睡眠有助於清除腦內堆積的毒素和代謝廢物，美國波士頓大學的研究人員通過腦電圖結合磁共振成像技術發現，在NREM期睡眠過程中，伴隨著有節律的慢波腦電信號的出現，血液會週期性大量流出大腦，腦脊液進而湧入對大腦進行“清洗”，以清除大腦中的代謝廢物;華盛頓大學醫學院的研究人員發現經過整夜的睡眠剝奪，受試者腦脊液中tau蛋白水平增加了近50%，β-澱粉樣蛋白也增加了30%。隨後研究人員在動物模型上進一步探索睡眠剝奪對tau蛋白擴散的影響，結果顯示睡眠剝奪會促進小鼠腦中的病理性tau蛋白轉移到多個腦區。
睡眠在記憶鞏固和遺忘中發揮重要作用，以往研究認為delta波期間大腦皮層處於沉默狀態，但近期一項來自法國法蘭西學院的研究發現delta波期間大腦皮層並不完全沉默，少數皮層神經元仍保持活動以促進長期記憶的形成;另一項來自加州大學舊金山分校的研究顯示，睡眠時存在兩種功能相反腦電波——慢振盪和delta波，慢振盪能夠強化記憶，而delta波能夠削弱記憶。
睡眠還與機體的免疫功能密切相關，德國圖賓根大學的研究人員發現整夜睡眠剝奪後機體T細胞的工作效率顯著降低，這可能是由睡眠剝奪後T細胞整合素的黏性蛋白水平降低和腎上腺素等水平增高導致的;另一項來自美國賓夕法尼亞大學的研究發現果蠅體內能夠分泌一種抗菌肽NEMURI，這種抗菌肽不僅能抗感染，還能促進睡眠功能，揭示了生病時機體昏昏欲睡這一現象的生物學機制。這一系列研究不僅有助於瞭解不同睡眠時相的特徵和生理功能，也為全面解析睡眠腦功能奠定了基礎。
睡眠障礙診療新進展
睡眠障礙的診療涉及呼吸、耳鼻喉、精神、神經、口腔、中醫等多個學科，然而我國睡眠醫學從業人員的知識體系單一。為了解決這一問題，2019年中國醫師協會正式將睡眠醫學納入專科醫師規範化培訓體系，旨在對睡眠醫學從業人員進行交叉學科知識的培養以提高他們的診療水平。雖然目前睡眠障礙的治療方式多樣，包括藥物治療、心理治療、物理治療、通氣治療或手術治療等，但在治療過程中仍面臨著嚴峻的挑戰，如受醫療資源等多種因素的影響，心理治療和物理治療等治療方法可獲得性較差，藥物治療的療效有限且存在諸多不良反應。此外，不同類型睡眠障礙共病的現象較為常見，識別與治療也較為困難。針對睡眠障礙診療的困境，睡眠醫學領域的學者也進行了一系列探索，以下研究結果對提高睡眠障礙的診療水平提供了重要的參考價值。
失眠認知行為治療(CBT-I)是失眠障礙的一線治療手段，但在臨床上CBT-I的推廣仍面臨著諸多挑戰，如受過嚴格培訓的治療師少、時間和地理限制等。牛津大學的研究人員為此開展了一項臨床隨機對照試驗，他們招募了1711例失眠障礙患者分別對其進行6周的在線CBT-I或睡眠健康教育，研究結果發現在線CBT-I能夠顯著改善失眠障礙患者的生命質量和心理健康狀態， 提高了CBT-I的可及性。
此外，臨床上失眠障礙共病其他睡眠障礙的現象非常普遍且易漏診、難治療。四川大學唐向東教授團隊通過薈萃分析發現，睡眠呼吸暫停(OSA)患者中失眠障礙的患病率高達38%，失眠障礙患者中OSA的患病率約為35%，為睡眠障礙的高共病提供了數據支撐。然而，OSA共病失眠障礙患者接受持續正壓通氣(CPAP)治療的依從性較單純OSA患者差，因此弗林德斯大學Sweetman教授推薦OSA共病失眠障礙患者應同時接受CPAP和CBT-I治療。
針對失眠障礙的藥物治療，現有治療藥物以鎮靜催眠藥為主，但治療效果有限，褪黑素系統可能是改善睡眠的重要新靶點，南加州大學Cherezov教授研究團隊發表在《自然》雜誌上的兩項研究首次揭示了兩種褪黑激素受體MT1和MT2的三維結構，這為科學家們研發更安全有效、特異性強的新型助眠藥提供了可能。此外，食慾素受體阻斷劑在治療失眠障礙中的作用也受到廣泛關注，早在2014年食慾素受體阻斷劑suvorexant就獲得美國FDA的批准用於治療失眠障礙，而關於食慾素雙受體阻斷劑lemborexant的兩項Ⅲ期臨床試驗也於近期相繼完成(NCT02952820和NCT02783729)，這些藥物克服了現有鎮靜催眠藥依賴性和耐受性等不足，但其長期效果和不良反應還有待深入探索。
《中華醫學信息導報》2020年1期第14版
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