帕金森氏蛋白α-突觸核蛋白（紅色）的團塊在小鼠大腦神經元（綠色）內部可見。聖路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員發現，與痴呆症長期相關的遺傳變異APOE4刺激了帕金森氏蛋白質的有害團塊在大腦中的傳播。研究結果表明，針對APOE的療法可能會降低帕金森氏症患者痴呆的風險。圖片來源：ZM Wargel和BM Freeberg
痴呆症是帕金森氏病最令人衰弱的後果之一，帕金森氏病是一種以震顫，僵硬，動作緩慢和平衡受損為特徵的進行性神經系統疾病。帕金森氏症患者中有80％在診斷後的20年內患有痴呆症，並且攜帶APOE基因特定變體的患者處於特別高的風險中。
在新的研究中，位於聖路易斯的華盛頓大學醫學院的科學家發現了帕金森氏症，APOE與痴呆症之間聯繫的線索。他們發現有害的帕金森氏症蛋白在具有APOE高風險變體的小鼠的大腦中傳播得更快，而攜帶這種變體的帕金森氏症患者的記憶力和思維能力下降得更快。該發現於2月5日在《科學轉化醫學》上發表，可能導致針對APOE的療法減緩或預防帕金森氏症患者的認知能力下降。
神經病學助理教授，該研究的主要作者，醫學博士阿爾伯特（Gus）戴維斯博士說：“痴呆症給帕金森氏症患者和他們的看護者造成了巨大損失。” “痴呆症的發展通常決定著患有帕金森氏症的人是能夠留在家中還是必須進入療養院。”
在美國，估計有93萬人與帕金森氏症同居。人們認為這種疾病是由一種叫做α-突觸核蛋白的蛋白質的有毒團塊引起的，這種蛋白質團聚在致力於運動的一部分大腦中。團塊損壞並可以殺死腦細胞。
運動症狀出現很多年後，就會出現認知問題。與運動問題有關的蛋白質簇也與痴呆症有關，但這種情況如何發生尚不清楚。戴維斯和他的同事-包括資深作者David Holtzman，醫學博士，Andrew B.和Gretchen P. Jones教授以及神經病學系主任-看到了APOE風險性質的線索。
稱為APOE4的APOE變體將患阿爾茨海默氏病的風險提高了三倍至五倍。與帕金森氏症一樣，阿爾茨海默氏症是由有毒蛋白質簇在整個大腦中擴散引起的神經退行性疾病，儘管其中涉及的某些蛋白質有所不同。APOE4增加了阿爾茨海默氏症痴呆的機會，部分原因是它刺激阿爾茨海默氏症的蛋白質聚集成團塊，從而傷害大腦。研究人員懷疑，APOE4同樣會觸發帕金森蛋白毒性簇的生長。
戴維斯，霍爾茨曼及其同事在研究具有易團塊形式的α-突觸核蛋白的小鼠後，對其進行了基因改造，使其攜帶人類APOE變體-APOE2，APOE3或APOE4-或根本沒有APOE。
研究人員發現，APOE4小鼠比APOE3或APOE2小鼠具有更多的α-突觸核蛋白簇。進一步的實驗表明，團塊在APOE4小鼠中的傳播也更廣泛。總之，這些發現表明APOE4直接參與了小鼠大腦疾病的惡化。
戴維斯說：“真正突出的是APOE2小鼠受到的影響比其他小鼠要少。” “它實際上可能具有保護作用，我們正在對此進行研究。如果我們確實發現APOE2具有保護作用，我們也許能夠利用該信息設計療法以降低痴呆的風險。”
為了研究APOE變異體對帕金森氏症患者痴呆的影響，研究人員分析了三組帕金森氏症患者的公開數據。已經追蹤了兩個隊列，其中一個隊列來自帕金森氏病進展指標計劃，有251名患者，另一個隊列來自華盛頓大學運動障礙中心，有170例患者。在這兩個隊列中，APOE4患者的認知能力下降快於APOE3患者。具有兩個APOE2拷貝的人非常罕見，但是在研究期間，具有兩個APOE2拷貝的三名患者中沒有一個顯示出任何認知下降。
第三組來自神經遺傳學研究聯盟，由1,030名帕金森氏症患者組成，他們的認知能力僅進行了一次評估。研究人員發現，與APOE3或APOE2相比，隊列中有APOE4的人在年輕時就出現了認知問題，並且在評估時出現了更嚴重的認知缺陷。
戴維斯說：“帕金森氏病是最常見的，但是還有其他一些罕見的疾病，它們也是由α-突觸核蛋白聚集引起的，而且治療選擇也非常有限。” 以治療為目標的APOE可能是改變此類疾病進程的一種方式。”
APOE不會影響發展帕金森氏症的總體風險或運動症狀惡化的速度，因此，針對APOE的療法可以避免痴呆症，而無需對其他症狀採取任何措施。戴維斯說，即便如此，這可能還是有益的。
戴維斯說：“一旦患有帕金森氏症的人發展為痴呆症，對他們及其家人的經濟和情感損失將是巨大的。” “如果我們能夠減少他們患痴呆症的風險，我們就可以大大改善他們的生活質量。”
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