作者 | 天南
數據支持 | 勾股大數據
1月15日，一名從武漢探親返回美國華盛頓州的某35歲男性，在1月20日被確診新冠肺炎，患者在醫院高燒遲遲不退，入院的第7日晚（患病11日）醫生開始注射原本針對埃博拉研製的藥物Remdesivir，然而患者並沒有發生與輸注相關的不良事件，同日晚停用了萬古黴素，第二日再停用頭孢吡肟，患者臨床開始有了改善，醫院停止補充氧氣後，患者呼吸周圍空氣的氧飽和度達到95%~96%，雙側下葉鑼音已經不存在，病情有了明顯的改善。到了用藥的第三日（1月30日），患者咳嗽程度不斷減弱，其他症狀均得到了緩解，食慾開始恢復，臨床上的大幅改善無疑是個令人振奮的消息。
因此，美國醫藥公司吉利德（Gilead）研發的新藥Remdesivir（瑞德西韋），被稱為“人民的希望”，在洶洶來襲的疫情下，吉利德正式進入的國人的眼簾，而事實上，吉利德的神奇之處還遠不止於此。
1
曾經神探
故事回溯到1987年，29歲的里奧丹（Michael L Riordan）創立吉利德科學（Gilead Sciences）。這個年輕的小夥子在拿到華盛頓大學的化學學士學位和約翰霍普金斯的醫學博士學位後，變萌生了從商的想法，又去哈佛商學院修讀了MBA學位，順利拿到了門羅風險投資公司（Menlo Ventures）工作的機會，一年後掌握風投的套路之後，決定下海創業，吉利德由此產生。
吉利德成立5年之內，沒有收入，8年內沒有盈利。這段時間，里奧丹為吉利德融資成績如下：1988年融資200萬美元；1989年1000萬美元；1991年4000萬美元；1992年納斯達克上市融資8600萬美元；1995年通過股市獲9400萬美元；1996年再通過股市獲得1.6億美元，因為1996年他的第一個新藥用於艾滋病患者因CMV病毒感染而誘發的視網膜炎藥物Vistide獲批上市，但是銷售情況並不樂觀，年銷售未達1000萬美元，連成本都沒有收回來，2002年後的年報裡基本就看不到這個品種了，但是股市上的融資卻讓他有的新的資本去做研發。
而後吉利德也引入了高人指點，1997年約翰.馬汀（John Martin）接任CEO位置；1998年美國前國防部長拉姆斯菲爾德成為吉利德的董事和資深顧問，1997年還成為吉利德的董事會主席；2001年他從吉利德辭職去做國防部部長時，手裡有數千萬美元吉利德股票。
從1998年到2001年，吉利德的銷售收入增長5倍。此後一直保持高速增長，直到2016年銷售收入翻了1000倍，成為世界級的藥企之一。
里奧丹因為小時候得過登革熱，所以吉利德誕生初期，他就將研發方向定為了抗病毒領域。吉利德最初是從抗HIV/ADIS藥物（艾滋病）的“整合”（複合製劑，減少服藥次數，甚至提高藥物療效）開始，1999年吉利德以5.5億美元的價格收購了年銷額1.3億美元的 NeXstar Pharma，獲得了AmBisome和DaunoXome 兩大脂質體產品，開始成為真正的製藥企業，而不是還在跟大藥企合作的小藥企。緊接著2001年，公司的首個抗艾滋病藥物Viread獲批上市，次年，以4.6億美元收購Triangle公司再次獲得HIV藥物Emtricitabine，開始全面佈局抗艾滋市場，後來基於TAF的三款療效更好而副作用更低的三種HIV藥物Genvoya、Descovy、Odefsey也相繼上市。2018年，被稱為“最強HIV整合酶抑制劑”的Biktarvy也獲批上市，吉利德稱為抗艾滋的龍頭部隊。
但吉利德真的起點在2011年11月21日，公司以每股137美元，溢價97%，共計110億美元購買總部位於美國新澤西州普林斯頓的丙型肝炎病毒治療藥生產商Pharmasset公司。 Pharmasset當時正在開發口服丙型肝炎病毒治療藥物，擁有剛進入Ⅲ期臨床階段的產品，離上市為期不遠，而要知道， 在此之前丙肝治療方案主要通過注射劑治療。根據Pharmasset第三季財務報告，該公司有82名員工，共發生9120萬美元的淨虧損，沒有產品上市，吉利德這盤棋下的很大，幾乎以1/3的企業價值去收購一個有臨床失敗風險的公司，然而大的風險同時帶來了大的回報，吉利德通過此次收購獲得了3個慢性丙肝藥物，其中兩個就是知名的Sovaldi和Harvoni，創造了丙肝治癒率升至90%以上的神話，也同時將丙肝的診療從注射劑轉向了口服用藥，為患者帶來了巨大的便利。這一創舉，讓吉利德丙肝之王的地位無可動搖，同時也將吉利德的股價推向了高潮。
吉利德丙肝療法療效顯著，逐步成長為佔據丙肝75%市場份額的絕對巨頭，Sovaldi一個療程8.4萬美元；Harvon一個療程9.45萬美元，Epclusa一個療程7.45萬美元，強勁的療法成為了診療的高昂定價，業績也強勁增長。然而，吉利德股價卻在2015年9月登頂後，開始下滑。主要的原因卻是，不斷升高的丙肝治癒率，也徹底消滅了丙肝的市場前景。喊著“天下再無丙肝”口號的吉利德，真的做到了。從吉利德一代Sovaldi和吉利德二代Harvoni在2013、2014年的接連上市，丙肝治癒率已經達到90%以上，2017年推出了吉四代Vosevi被稱為“丙肝殺手”，作為吉利德基於DAA藥物治療的收官之作，治癒率達到96~97%。丙肝神藥不僅終結了丙肝，還終結了自己…
這種能治癒疾病的藥物，且伴隨著醫保體系施壓降價和低收入患者無法用藥的雙重降價壓力，再加上印度仿製藥的出現，模型當然就不像糖尿病這種依賴型，具有可持續性增長的好了，過了銷售峰值壓估值，對於華爾街的人來說很合理。
2
另一佳話
說起抗病毒領域，大家對“奧司他韋”這個名詞或許都不陌生，東陽光藥（1558.HK）的股價也因此近年來節節攀升，近年來的流感，各處求之的奧司他韋的原研叫做“達菲”，達菲是由吉利德研發並擁有1996至2016年二十年的專利權，羅氏公司參與了臨床試驗，並負責該藥的生產、註冊、上市和營銷，吉利德則收取12%的權益金。
而這個流感界的神藥的誕生，其實來源於一次“畫報事件”。
1992年10月，抗微生物製劑和化療跨學科會議（ICAAC）在洛杉磯召開。當時剛進入吉利德（Gilead）的奧地利科學家諾波特·比朔夫貝格爾也去參加了會議。會議結束後，諾波特·比朔夫貝格爾在海報區晃悠，展板前展示一些尚未公開發表的研究結果，包括抗生素耐受、真菌疾病、HIV治療新方法等，其中有個澳大利亞公司的海報吸引了他的注意力。這家叫做Biota的生物科技公司，發明了一種化合物，在小老鼠體內已經可以實現抑制流感病毒的複製。這個編號為GG167的研發項目，Biota將其授權給GSK，由GSK做後續研發並商業化。
那個時候，醫學界用於對抗病毒的藥物只有金剛烷胺和金剛烷乙胺，但這兩種藥只能應對兩類流感病毒中的一類起到作用，且患者服用時伴有嚴重的副作用反應。隨著流感病毒變異速度的加快，每年新的流感病毒並不能被抵抗。海報給予了諾波特·比朔夫貝格爾靈感，找到了流感病毒的突破口。
一般對於感冒的病人來兩種給藥方式，口服和吸入，GG167的化學結構無法通過胃進入血液，所以口服方式無法採用，只能吸入。但諾波特·比朔夫貝格爾更想研發口服給藥的方式，跟吉利德要了個10人的團隊，對GG167進行全面的改造，以神經氨酸酶作為化合物的作用靶點，經過600多個化合物的初步篩選，篩減到50個進行動物試驗，到1995年底，終於有一個化合物分子符合了所有的條件，這個化合物包含了44個原子，諾波特·比朔夫貝格爾團隊將其編碼為GS4071。
以為勝利就在眼前，結果還是太天真，GS4071同樣面臨著無法通過胃吸收進入血液，吸入又成為了唯一的給藥方式。諾波特·比朔夫貝格爾團隊再次開展實驗，原本因為分子中的羧酸部分帶有較強的負電荷，故而沒有辦法通過胃壁，研發團隊用乙醇將遊離的羧酸封閉，封閉極性末端，進而提升分子的吸收能力，在體內水解後，羧酸重新釋放，顯示抑制活性，經過多輪的實驗終究成就了最後的GS4104。後來吉利德將藥物的使用權轉讓給了羅氏，並授權羅氏進行臨床試驗並生產藥物上市，但在20年的專利期內，吉利德仍會收取12%的權益金受益其中。
3
小結
吉利德因為丙肝經歷了成也蕭何，敗也蕭何，落於神壇後的它，並沒有停止研發的角度，此次的抗新冠之行，也為中國人民帶來了新的希望，這樣的研發公司，也期待著它的下一個“神蹟”的出現。
閱讀更多 格隆匯 的文章
