2019年11月15日，中国自主研发的抗癌新药泽布替尼（zanubrutinib，BGB-3111）被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的治疗。目前，泽布替尼正在进行慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）患者的一线治疗临床研究。
2019年美国血液学会（ASH）年会公布了两项临床试验——SEQUOIA研究和AU-003研究。这两项研究显示，即使存在高危细胞遗传学，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼仍对CLL和SLL患者持续保持高水平的总缓解率。在SEQUOIA研究中，伴del(17p)的初治CLL/SLL患者的缓解率为92.7%（C组）。在AU-003研究中，初治患者的缓解率为100%，R/R患者的缓解率为95%。
关键点
泽布替尼是高选择性的BTK抑制剂，在伴del(17p) CLL患者的早期临床试验中显示出活性。
泽布替尼在初诊、R/R患者中均获得高缓解率和持续的缓解。
泽布替尼治疗CLL的Ⅲ期临床实验还在进行中。
SEQUOIA研究
SEQUOIA研究是一项开放标签、全球多中心的Ⅲ期临床研究，包括非随机队列（C组）。C组队列纳入109例伴del(17p)的初治CLL/SLL患者（即“超高风险患者”，91%为CLL，9%为SLL），每天服用2次泽布替尼，每次160mg。患者的中位年龄为70岁（42~86岁），男性占71.6%。61.5%的患者IGHV未突变，33.9%的患者伴有del(11q)，18.3%的患者有2号染色体三体异常，38.5%的患者有巨型肿块。
疗效
中位随访时间为10个月，客观缓解率（ORR）为92.7%，2例(1.9%)为完全缓解(CR)，86例(78.9%)为部分缓解(PR)，13例(11.9%)为PR伴淋巴细胞增多。所有亚组的治疗效果一致。研究者指出，所有亚组（包括预后不良组）的缓解率都很高，治疗起效的时间很快，几乎所有患者（95%）的反应时间均持续6个月及以上。
安全性
安全性分析显示，1例患者因不良事件（AE）而停止治疗，4例患者因疾病进展而停止治疗。在ASH会议期间，104名患者仍在继续接受治疗。AE与泽布替尼在更广泛人群中的报道一致，最常见的AE是挫伤和上呼吸道感染。3级及以上AE占36.7%，最常见的是中性粒细胞减少症（10.1%）、肺炎（3.7%）和高血压（2.8%）。23.9%的患者发生严重AE。有1例患者发生5级肺炎而导致败血症和死亡。3级及以上感染约占10%，大出血占不到4%。3级及以上房颤占0.9%。
AU-003研究
AU-003研究是一项开放标签、全球多中心的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，评估泽布替尼单药治疗B细胞恶性肿瘤的疗效和安全性。研究纳入384例不同类型的B细胞恶性肿瘤患者，其中CLL/SLL队列患者（n=123）的中位年龄为67岁，17%的患者年龄大于75岁。22例为初治患者，101例为R/R患者。在细胞遗传学/分子水平，68.3%的患者IGHV未突变，16.2%伴del(17p)。38%的患者存在巨型肿块。泽布替尼的给药剂量从每日40毫克增加到每次160毫克，每日两次，或每天320mg，直到疾病进展(PD)或不可耐受毒性
疗效
初治患者的ORR为100%，CR为22.7%（n=5），PR为77.3%（n=17）。R/R患者的ORR为95%，CR为13.9%（n=15），PR为72.3%（n=73），8例为PR伴淋巴细胞增多症。在del(17p)患者中，初治患者的ORR为100%(均为PR)；R/R患者的ORR为92.3%，CR为7.7%（n=1）。随着治疗时间的推移，患者的淋巴细胞增多症逐渐减少，ORR逐渐升高。
初治患者的12个月和24个月的无进展生存（PFS）率均为95%，R/R患者的12个月和24个月PFS率分别为97%和91%。
安全性
在2.5年的随访期内，100%的患者均发生过AE。最常见的AE为挫伤(47.2%)、上呼吸道感染(42.3%)、腹泻(31.7%)、咳嗽(29.3%)、头痛(23.6%)和疲劳(20.3%)。3级及以上AE的发生率为61.8%。1.6%的患者发生3级或以上房颤。47.2%的患者发生严重AE，1例死亡（与泽布替尼无关）。
总体来看，无论CLL/SLL患者是否携带del(17p)，泽布替尼单药治疗均具有良好的耐受性、活性以及很高的缓解率。对于尚缺乏有效治疗方案、预后较差的伴del(17p)的CLL/SLL患者，或将成为一种优良的选择。
参考文献：
1.https://www.ascopost.com/news/january-2020/two-clinical-trials-show-zanubrutinib-achieves-high-response-rates-in-del-17p-cll-and-sll/
2.Tam CS, Robak T, Ghia P, et al: Efficacy and safety of zanubrutinib in patients with treatment-naive chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic leukemia with del(17p): Initial results from Arm C of the Sequoia (BGB-3111-304) trial. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 499. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-125394
3.Cull G, Simpson D, Opat S, et al: Treatment with the Bruton tyrosine kinase inhibitor zanubrutinib demonstrates high overall response rates and durable responses in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic leukemia: Updated results from a phase 1/2 trial. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 500. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-125483
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