幾天前筆者發表文章“新冠病毒感染的高血壓患者，應停用ACEI（血管緊張素轉化酶抑制劑）類降壓藥物”受到了廣泛關注。近些天，有同行對此持不同意見，甚至有人說新冠病毒感染的高血壓患者應該用ACEI類藥物。
筆者對上述觀點不贊同，一個在新冠肺炎中有爭議的降壓藥，為什麼要在病人感染期數十天內必須使用，是沒有其他替代藥物？（一線降壓藥5大類），還是有證據認為應用有益？
今天，筆者結合近期會診的一個新冠狀病毒感染性肺炎的重症病例，進一步探討新冠肺炎合併高血壓患者停用ACEI藥物的理由，目的是給臨床一線治療預警及提供一些新的思考。
介紹一下這個病例：
這是一個53歲女性患者，1月22日左右出現發熱，到醫院就診，確診為“新冠肺炎”，患者既往高血壓多年，長期服用“鈣拮抗劑、ACEI”藥物。
感染早期，患者一般情況尚可，血壓控制理想，血常規：大致正常。生化全項：膽固醇略高。
感染第7天左右患者逐漸出現了病情惡化：在100%純氧吸入的情況下，血氧分壓53%，乳酸酸中毒，血壓95/45mmHg（多巴胺維持中），白細胞2萬多，C反應蛋白高出20多倍，降鈣素原正常。 CK:4310IU/L，
CKMB:210IU/L，乳酸脫氫酶明顯增高。肝衰竭、腎衰竭、急性ARDS、全身炎性反應綜合徵等，當時請會診目的是明確是否存在病毒性心肌炎、是否需要生命支持。
由於該醫院不能檢測肌鈣蛋白，患者CKMB/CB不超過6%，不支持心肌損傷，所以我認為不能確診病毒性心肌炎或心肌損傷，CK、CKMB、乳酸脫氫酶增高可能為骨骼肌損傷、肝臟等其他臟器損傷所致。但患者嚴重ARDS，在100%純氧吸入的情況下，血氧分壓53%，所以給予了患者ECMO治療，目前仍在治療中。
總結該例患者：1、患者高血壓長期服用ACEI，並持續應用至發病第3天，後出現休克停用。2、該患者出現ARDS、全身炎性反應、多臟器衰竭，未見明顯心肌損害。
支持使用ACEI類降壓藥物的觀點如下：
1、新冠病毒結合ACE2（管緊張素轉化酶抑制劑2）進入肺細胞內，ACE2表達減少。
2、ACE2減少，激活RAS系統導致肺損傷。
3、要抑制激活的 RAS系統所以應該應用ACEI。
而筆者提醒大家對於新冠肺炎應謹慎使用ACEI的觀點如下：
1、目前研究已證實新冠病毒感染的途徑為結合ACE2入侵肺細胞，並劫持表達ACE2細胞，上調細胞內眾多病毒複製、轉染基因，導致病毒感染能力大幅升高。
而ACE2主要表達的細胞為II型肺泡上皮細胞（83%）。當前現有的研究只能確定病毒感染途徑。2、持相反觀點的同仁認為病毒結合後ACE2下調，激活RAS系統激活，過度刺激AT1受體，導致肺血管通透性增加，從而引起肺損傷加重，此機制來源於SARS-Cov病毒肺炎的研究，而不是新冠病毒肺炎，兩者是否有同樣作用機制，目前沒有數據證實。
從筆者的這例病例中不難看出，隨著病情進展，患者白細胞、C反應蛋白明顯增高，降鈣素原正常，這提示發生了炎症反應綜合徵而非繼發感染。
推測病毒感染後，機體出現了強免疫反應，巨噬細胞等免疫細胞吞噬病毒結合細胞（II型肺泡上皮細胞），造成嚴重肺損傷，這也與肺CT表現相符，感染一般為肺的外帶、末梢、肺泡部位（圖1。新冠病毒CT表現）。如果是RAS系統反射激活導致肺損傷，應該是肺的整體、多段損傷，而不是局部（圖2.SARS肺炎CT表現）。
另外，如果真是反射RAS激活導致肺損傷，應用ACEI應該損傷明顯減輕， 目前來看對於新冠病毒肺炎仍然沒有特效藥，且上述肺炎患者前期應用ACEI也沒能阻止病情進展。
（圖1、新冠病毒肺炎CT表現）
（圖2.SARS肺炎CT表現，常侵犯多個肺段）
3、Ferrario等發表在Circulation研究顯示[1]，給大鼠應用ACEI類藥物（賴諾普利）後血壓下降的同時，ACE2水平增高了4.7倍。所以應用ACEI有升高ACE2的風險，從而導致病毒更容易入侵細胞。
4、2018年發表的一篇論文，回顧性分析了539例病毒性肺炎患者，結果發現入院前給予ACEI和他汀類藥物，不能降低病毒性肺炎（非新型冠狀病毒肺炎）患者的死亡率及插管率。很可能結果也會出現在新冠肺炎中。
5、一個有爭議的藥物，為什麼要在患者病毒感染到恢復期這麼短時間內必須使用，而且降壓藥物也不止ACEI這一種。從目前資料來看，停止使用應該是負責任的做法。
大家可能還記得羅格列酮事件吧，2007年5月21日，《新英格蘭醫學雜誌》在線發表的一篇有關羅格列酮安全性的薈萃分析，認為羅格列酮降糖的同時會增加心血管事件，針對此事件儘管有很大爭議，當時美國FDA做法是立刻嚴格限制羅格列酮使用。後來更多的證據表明羅格列酮是安全的藥物，所以美國FDA於2015年12月，全面取消了對羅格列酮的限制。我想這個程序應該是正確的做法。
綜上總結：
1、目前已經證實ACE2是病毒入侵途徑，並未有證據證明肺損傷是ACE2下調激活RAS系統所致，從影像學和臨床來看，肺損傷更支持是局部病毒感染免疫反應所致。
2、本文提及的病例早期應用ACEI對病情進展沒有阻止作用，當然是個案，需要更多數據進一步證實。
3、有研究顯示應用ACEI會上調ACE2，這有潛在增加病毒入侵風險，不能不重視病毒的早期入侵。
4、在沒有證據證明新冠肺炎的患者中應用ACEI有益，而可能有害的前提下，新冠肺炎伴高血壓的患者中沒有必要一定應用ACEI，至少不應在病毒感染到恢復的短時間內應用。
個人意見，僅為學術交流，僅供臨床一線參考。
參考文獻：
[1]Carlos M. Ferrario，et al. Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition and Angiotensin II Receptor Blockers on Cardiac Angiotensin-Converting Enzyme 2.Circulation.Vol. 111, No. 20.
[2].圖2來源：唐秉航.中華放射學雜誌 2003.37(8):698-700.
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