近日，頂尖學術期刊《科學》在線刊登了一項癌症免疫療法的臨床試驗最新進展，3名難治性癌症患者接受了一種結合基因編輯技術的新型T細胞療法的治療。引人關注的是，這是美國首次在癌症患者身上測試基於CRISPR基因編輯手段改造的細胞療法。
這項研究的共同通訊作者之一是癌症免疫療法知名科學家、CAR-T細胞療法先驅Carl June教授。“從參加這項臨床試驗的前三名患者中得到的數據，證實了重要的兩點，而且據我們所知這是首次有人證明這兩點。”他說，“首先，我們可以成功地在製備細胞過程中精確地多次編輯，讓細胞在人體內的存活時間比過去公佈的數據更長。其次，目前為止，這些細胞表現出持續攻擊並殺死腫瘤的能力。”這一結果讓基因編輯技術應用於癌症治療方面展現出了令人期待的潛力。
▲賓夕法尼亞大學的Carl H June教授（圖片來源：賓夕法尼亞大學June Lab主頁）
這款新型T細胞療法與我們常聽到的CAR-T細胞關係相近，都是通過改造患者自身的免疫系統來對抗癌症。研究人員需要從患者血液中收集T細胞，在體外通過基因工程插入治療性的T細胞受體（TCR），識別癌細胞典型的蛋白質NY-ESO-1。這種癌症抗原為T細胞療法提供了一種特異性高、毒副作用弱的靶標。相比CAR-T細胞療法，TCR-T細胞療法較少出現細胞因子釋放綜合徵等威脅生命的不良事件。
而在T細胞療法的基礎上，CRISPR-Cas9基因編輯技術為增強T細胞的天然抗癌能力進一步提供了強有力的工具。
在插入TCR之前，研究人員用CRISPR技術敲除了T細胞內的3個基因。其中，兩個是T細胞自帶的TCR基因，這樣可以避免天然的TCR與基因工程插入的受體產生錯誤配對或競爭，提高治療性TCR的作用。第三個基因則是編碼PD-1受體的基因。正如抑制PD-1蛋白功能的免疫檢查點抑制劑可以幫助T細胞去除“剎車”，基因編輯敲除PD-1受體也可以達到增強T細胞活性、避免T細胞耗竭的目的。
了檢驗這一概念的實際可行性和安全性，研究人員開展了1期臨床試驗。“這項試驗主要關注3個問題：我們能不能用這種特別的方式編輯T細胞？得到的T細胞還有功能嗎？這些細胞能安全回輸到患者體內嗎？”這項研究的主要作者、主持臨床試驗的Edward Stadtmauer博士表示。“早期數據表明，這三個問題的答案都是肯定的。”
在此次公佈的結果中，經過這幾重基因編輯的T細胞沒有導致治療相關的嚴重不良反應，並且顯示出了持久的存活和擴增能力。在3名參與試驗的癌症患者中，2名是難治性晚期骨髓瘤，1名是難治性轉移性肉瘤，他們過去接受過的標準療法都顯示無效。接受T細胞回輸後，在最長達9個月的時間內，患者體內仍可以檢測到經過基因編輯的工程化T細胞。並且，當研究人員從患者體內分離出經基因編輯的T細胞，帶回實驗室測試，發現它們仍有殺死癌細胞的能力。
▲CRISPR-Cas9工程化T細胞在3名患者體內持續擴增和存活（圖片來源：參考資料[1]）
“以前的研究顯示，這些細胞在幾天內就會失去功能，而現在的結果顯示，經過CRISPR編輯的細胞在單次注射後能在相當長的一段時間內保持抗癌功能，這個事實非常鼓舞人心！”June教授說。
研究人員也提到，初步臨床結果具有可接受的安全性，但距離真正進入臨床治療，還需要更多的患者以及更長時間的觀察，才能充分評估這種新方法的安全性。此外，經過基因編輯的工程化T細胞是否對晚期癌症有效，也是後續研究需要回答的重要問題。
研究人員表示，新的數據將為後期研究打開大門，繼續研究這種新方法在癌症治療中是否能拓展到更廣泛的範圍。期待在不久的將來，基因編輯技術可以造福更多癌症患者。
參考資料：
[1] Edward A. Stadtmauer et al., (2020) CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer. Science. DOI: Doi: 10.1126 / science.aba7365[2] First phase i clinical trial of CRISPR-edited cells for cancer shows cells safe and durable. Retrieved Feb. 10, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-02/aaft-fpi020320.php[3] CRISPR-Edited Immune Cells Can Survive and Thrive After Infusion into Cancer Patients. Retrieved Feb. 10, 2020, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2020/february/crispr-edited-immune-cells-can-survive-and-thrive-after-infusion-into-cancer-patients[4] Early Results from First-In-U.S. Trial of CRISPR-Edited Immune Cells for Cancer Patients Suggest Safety of Approach. Retrieved Feb. 10, 2020, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2019/november/results-first-us-trial-crispr-edited-immune-cells-cancer-patients-safety-of-approach
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