譚斌課題組Angew.：不對稱磷酸催化芳烴的C-H氨化反應

通訊作者：譚斌教授，李紹玉研究助理教授
通訊單位：南方科技大學；

論文DOI: 10.1002/anie.202000585

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本工作報道了首例不對稱磷酸催化芳烴的C-H氨化反應，通過該策略，簡潔高效地構建了一系列高光學活性的軸手性N-芳基咔唑，製備的目標產物可轉化為手性催化劑或手性配體，而且能合成傳統N-芳基化方法難於製備的具有潛在OLED材料用途的軸手性1,5-雙咔唑萘化合物，為合理設計和開發新型手性OLED材料提供了新的研究思路。相關研究成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

研究背景

A、N-芳基咔唑的重要性

咔唑及其衍生物因其特有的電學性能、電化學性能和光物理性能而被廣泛研究。近年來，具有高三重態能量和競爭性空穴傳輸能力的N-芳基咔唑已經成為藍光OLED中使用最廣泛的主體材料之一，因此，結構新穎的N-芳基咔唑尤其是手性N-芳基咔唑的構建及應用，是近年來十分活躍的研究課題，備受各方關注且發展迅速。因此，迫切需要發展簡潔高效的催化不對稱合成策略構建此類重要結構單元的手性化合物。
B、常規N-芳基化反應的侷限性

常規的過渡金屬催化的N-芳基化方法（如Buchwald-Hartwing Coupling、Ullmann Coupling、Chan-Lam Coupling）已成為C-N鍵構建的重要方法。但這些方法也具有一定的侷限性，如：（1）過渡金屬的使用會產生含有過渡金屬離子的廢水，難以回收利用，直接排放到環境中會造成環境汙染問題；（2）反應底物芳烴需要預先進行修飾，反應後多餘廢物的產生大大降低了它們的反應效率。這與我們國家提出的建設資源節約型、環境友好型社會的發展理念還有很大的差距，這就對有機合成提出了更高的要求，因此，建設綠色化學的發展理念，開發綠色的有機合成技術是當代化學工作者不懈追求的奮鬥目標。

近年來發展的芳烴的C-H胺化反應克服了芳烴底物需要預功能化的缺點，如使用高價碘作為氧化劑（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 16382；J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 19960）或使用過渡金屬作為催化劑（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 8480；Science 2016, 353, 1144）。近期發展的光催化（Science, 2015, 349, 1326；J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 11288）與電化學氧化（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 5090；J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 11487）的方法進一步豐富了芳烴的C-H胺化反應。儘管芳烴的C-H胺化取得了一定的發展，但受限的底物適用範圍仍顯著限制了它們的應用，苛刻的條件不利於反應實現對映選擇性控制。另一方面，由於芳烴C-H鍵的低反應活性，一般需要使用過渡金屬對其進行活化，在無光催化或電化學氧化條件下，難於實現有機催化芳烴的C-H氨化反應，因此通過有機催化實現不對稱芳烴的C-H氨化反應依然是一個很大的挑戰，也是函待解決的科學難題。

有機小分子催化在過去幾十年來取得了令人矚目的成績，因其反應條件溫和，對空氣、水不敏感，不會金屬殘留等特點，迸發出蓬勃的生命力。基於上述研究現狀及面臨的問題，結合我們課題組在不對稱催化領域的長期工作積累，我們提出利用有機催化來實現不對稱芳烴的C-H氨化反應的構想。我們近期的研究發現，偶氮基團對於芳環具有活化作用，以形式上的芳香親核取代為反應設計基礎，通過在芳烴上引入偶氮基團作為導向和活化基團，利用手性磷酸催化的芳烴C-H 官能團化策略，偶氮芳烴與吲哚（C3位）親核試劑發生不對稱芳香親核反應，極具創造力的完成了芳基吲哚軸手性骨架的手性控制，實現了不對稱磷酸催化芳烴的C-H芳基化反應（Nat. Chem. 2018, 10, 58）。由此可見，基於有機小分子催化實現芳烴C-H的不對稱官能團化是可行的，打破了之前芳烴C-H 的不對稱官能化必須金屬參與的傳統觀念。以此為基礎，我們設想能否通過此策略，通過N-親核試劑與偶氮芳烴在手性磷酸的催化下實現不對稱芳烴的C-H氨化反應，又由於 N-芳基咔唑在醫藥、材料化學（尤其OLED材料）中的重要性，因此我們嘗試將咔唑作為N-親核試劑，通過手性磷酸催化策略，以實現有機催化的不對稱芳烴的C-H氨化反應，進而將得到的產物應用於OLED材料中，這將為開發製備新型手性OLED材料提供新的合成途徑。

試驗驗證

A、反應條件篩選基於N-芳基化合物構建的上述科學問題，我們首先選取了2-萘基偶氮酸甲酯1a與2-叔丁基咔唑2a作為模板反應底物，令人高興的是，目標產物N-芳基咔唑3a在手性磷酸(S)-C1的催化下順利得到，收率為64%，對映選擇性為65% ee。隨後經過對催化劑、溶劑等條件的篩選，我們發現使用具有螺環骨架的手性磷酸(S)-C6時，2-萘基偶氮酸甲酯1a與2-叔丁基咔唑2a在50℃、4Å分子篩存在下的氯仿溶液中反應3天，能以76%的產率、93%的ee值生成目標產物3a (圖一)。

▲ 圖一、反應條件篩選

B、底物適用範圍考察

在取得最佳反應條件後，對底物的適用範圍進了考察，不同取代基的萘基偶氮酸酯與2-叔丁基咔唑反應，均能高收率、高對映選擇性地構建軸手性N-芳基咔唑（圖二A

▲ 圖二. 底物咔唑的適用範圍考察

▲ 圖三. 底物吲哚的適用範圍考察

C、反應的轉化、應用及可能的機理

為了驗證該方法的實用性，我們對產物3a的合成進行了克級反應研究，反應放大後產物3a的收率及對映選擇性並沒有受到影響，因此該反應在工業生產中具有規模放大的潛力（圖四A）。同時對產物N-芳基咔唑3a的軸手性穩定性進行了考察，將3a溶於甲苯中加熱至110℃後攪拌2天后，該產物的對映選擇性保持不變，說明此類產物具有較高的軸手性穩定性，可以將其作為有機催化劑或手性配體應用於不對稱催化中。因此，我們將N-芳基咔唑3a轉化為軸手性硫脲7與軸手性單膦配體10（圖四B

▲ 圖四. 反應的轉化、應用及機理

D、潛在OLED材料的合成

鑑於雙咔唑取代的芳烴在OLED材料中舉足輕重，我們嘗試開發具有兩個手性軸的N-芳基雙咔唑骨架化合物。以2,6-雙偶氮萘17為反應底物，與咔唑在手性磷酸的作用下，順利得到了具有兩個軸手性中心的1,5-雙咔唑萘化合物，而且產物的對映選擇性最高達98% ee（圖五）。剛開始使用手性磷酸(S)-C6時，2,6-雙偶氮萘17與2-叔丁基咔唑反應7天后,產物18a的收率只有27%，大約有16%的內消旋副產物19以及10%左右未反應完全的單咔唑取代的副產物。在篩選一系列手性磷酸後，發現使用手性磷酸(S)-C2時，目標產物18a的收率提高至51%，對映選擇性高達98% ee。同時，dr值也有較大提高，

▲ 圖五. 潛在OLED材料的合成

總結與展望

本課題首先通過文獻調研，發現芳烴的C-H氨化反應主要限於過渡金屬催化的偶聯反應，在無光催化或電化學氧化條件下，難於實現有機催化芳烴的C-H氨化反應，而且目前芳烴的C-H氨化反應報道的底物適用範圍仍限制了它們的應用，苛刻的反應條件使得不對稱芳烴的C-H氨化反應更加難於實現。因此我們在前期不對稱催化領域研究的工作基礎上，通過理論可行性分析，開發了首例手性磷酸催化的不對稱芳烴的C-H氨化反應，這可作為一種替代常規過渡金屬催化構建C-N鍵的方法。通過該策略，以中心手性向軸手性轉變的途徑，高效地構建了一系列優秀對映選擇性的軸手性N-芳基咔唑；在有機催化反應中通常作為C-親核試劑的吲哚，也能有效的作為N-親核試劑應用於該反應中。製備的軸手性N-芳基咔唑可以進一步轉化為手性催化劑或手性配體，併成功將它們應用於不對稱催化反應中。而且，常規N-芳基化方法難以製備的具有潛在OLED材料用途的軸手性1,5-雙咔唑萘化合物也可以通過該策略高效製備，為合理設計和開發新型手性OLED材料提供了新的研究思路。當然，本課題的工作也有些不足，我們一直嘗試利用結構簡單的吲哚作為N-親核試劑來實現芳烴的C-H氨化反應，如吲哚3位帶有位阻小的基團，但沒能避免反應位點發生在吲哚的C3位上。如果能找到合適的反應條件，實現以常規吲哚作為N-親核試劑的不對稱芳烴C-H氨化反應，這將會使得該反應更加完美。

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關鍵字: 化學 氨化 通信