免疫系統的威力太強大了!一個故事揭示其兩面性

發生在2006年的一次醫療事故,能夠幫助我們瞭解免疫系統的本質,從而更好地應對這場新冠疫情。

新冠疫情爆發之後,國內媒體至少報道了十幾種具有治療潛力的藥物,各界群眾紛紛呼籲監管部門加快新藥的審批流程,爭取早日讓患者用上新藥。但是,不少在一線從事新藥研發的科學家們卻提醒公眾,千萬不能因為疫情嚴重就隨意放鬆新藥臨床試驗的安全標準,因為這方面有過血的教訓。

說到新藥的臨床試驗,就不得不提一個讓製藥廠談虎色變的名字- TGN1412。這是一種曾經被給予厚望的抗癌新藥,結果卻成了臨床試驗管理者們揮之不去的噩夢。

故事要從T淋巴細胞說起。這是人體免疫系統的主力部隊,負責和病原體直接對抗。T細胞表面受體(TCR)是這支部隊的偵察兵,負責監視敵情。一旦發現周圍環境中出現了陌生的抗原,TCR就會被激活,通知T細胞做好戰鬥準備。

問題在於,T細胞的戰鬥力實在是太強了,一旦被動員起來,難免會誤傷無辜,於是人體又進化出了一套保險機制,這就是同樣位於T細胞表面的CD28受體。只有在TCR和CD28同時被激活的情況下,T細胞才能被徹底地動員起來,全心全意投入戰鬥。

科學家們很快就找到了一批有潛力的單抗,能夠激活CD28 抗體。但是,科學家們還不滿足,他們希望能找到一種抗體,不需要TCR的參與就能直接激活T細胞。

最終這項難題被一位德國科學家攻克了,他發現了一類全新的CD28單抗,能夠在不激活TCR的情況下直接激活T細胞。科學家們將這類單抗命名為CD28 的“超級激動劑”,很多製藥廠都對它產生了興趣,希望將其開發成抗癌藥。其中一家名為TeGenero的德國公司率先行動了起來,他們篩選到了一株藥性很強的“超級激動劑”,取名TGN1412。

動物實驗的效果非常好,公司決定於2006年3月13日在英國開始I期臨床試驗。研究人員招募了8名身體健康的男性志願者,為其中的6人注射了TGN1412,另外兩人注射了安慰劑。為了保險起見,注射劑量降到了小鼠安全劑量的500分之一,即每公斤體重0.1毫克,這總該沒問題了吧?

沒想到,這6名受試者在給藥半小時後便開始頭疼,然後相繼出現了肌肉痠疼、噁心、腹瀉和呼吸困難等症狀。給藥12-16小時之後,所有人都被送進了ICU。CT照片顯示白肺,說明他們已無法自主呼吸了。雖然這6個人最終靠呼吸機和腎透析勉強保住了性命,但都留下了不同程度的後遺症,其中一人甚至因為得了敗血症而需要截肢。不用說,TeGenero公司很快就申請破產了。

讀到這裡,各位讀者想必都會感到有些眼熟。沒錯,這些人表現出來的症狀和新冠肺炎非常相似。

事實上,當時負責臨床試驗的醫生們就是這麼想的,但後續化驗排除了感染的可能性,試驗所用的TGN1412注射液不但沒有任何質量問題,而且這個藥的表現也確實符合當初的設計,只不過它的表現實在是太好了,志願者的T細胞立刻被動員了起來,開啟了無差別攻擊模式,其結果就是大名鼎鼎的細胞因子風暴(Cytokine Storm,一種強烈的免疫反應),導致了急性呼吸窘迫綜合症和多器官衰竭。這才是絕大部分新冠肺炎患者死亡的真正原因。

換句話說,新冠病毒本身的毒性並沒有那麼強,患者最終是死於免疫系統對病毒的猛烈攻擊,屬於誤傷。

免疫系統為什麼會採取這樣一種激進的策略呢?答案和進化理論有關。生命進化的終極目標是遺傳物質的傳遞,如果為了達到這個目的而需要犧牲個體的生命,進化是毫不猶豫的,所以免疫系統進化出了“寧可錯殺一千也不放走一個”的策略。只不過現代人不能接受這樣的條件,免疫系統這才成為問題。


這個案例促成了製藥行業最大的一次制度變革,此後所有新藥在進行人體臨床試驗之前都必須經過更加嚴格的安全測試,這一規定即使在疫情爆發期間也不得隨意改變。

總之,這個案例為我們揭示了免疫系統的雙刃劍性質。免疫系統之所以需要雙保險是有原因的,因為它的威力實在是太強大了。如果貿然取消雙保險,後果不堪設想。

最後,免疫系統的這個特性不但適用於人體,同樣也適用於人類社會。如何在全民抗疫的過程中避免過度反應,是未來急需探討的關鍵問題之一。否則的話,還沒等病毒把我們殺死,我們就已經死於自相殘殺了。



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