胃腸食管腫瘤資訊第41期~
本期提要
1. 克羅恩病增加結直腸癌死亡風險
2. 分子亞型可預測結直腸癌預後
3. 化療早期應答差的可切除食管腺癌患者：替代性新輔助策略改善預後
01 克羅恩病增加結直腸癌死亡風險
瑞典卡羅林斯卡學院OlaOlén等的一項基於人群研究顯示，與一般人群相比，克羅恩病患者發生和死於結直腸癌（CRC）的風險增加[1,2]。研究結果近日發表於《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》。
OlaOlén及同事指出，在丹麥-瑞典聯合隊列的47 035例克羅恩病患者中，有499例於48年的研究期間被診斷CRC，有296例於大約10年的中位隨訪期間死於CRC。這些數據表示，1969-2017年期間克羅恩病患者的CRC診斷相對風險增加40%，CRC死亡相對風險增加74%。
在同期述評中，美國貝勒醫學院Jason K. Hou指出，該分析確定了CRC死亡率HR最高的亞組，即40歲之前被診斷患克羅恩病的患者。然而，值得注意的是，CRC死亡絕對風險最高的仍是60歲以上的患者。
■研究細節
該項基於國家登記數據的隊列研究在1969-2017年期間，共識別了47 035例克羅恩病患者（丹麥13 056例，瑞典33 979例）和463 187名匹配對照者，總體平均年齡為38歲，女性佔55%。
隨訪期間，在克羅恩病患者中診斷出499例（0.82/1000人年）CRC事件，而在對照組中為4084例（0.64/1000人年），相應的總體調整後風險比（HR）為1.40；在克羅恩病患者中發生了296例（0.47/1000人年）CRC死亡，而在對照組中為1968例（0.31/1000人年），相應的總體調整後HR為1.74 （圖1）。
圖1 在所有可能的隨訪時間內（丹麥1977-2011年和瑞典1969-2017年），克羅恩病患者和來自一般人群匹配參考者結直腸癌死亡率的調整後HRs
除年齡較大克羅恩病患者（HR 1.13）外，所有年齡組的CRC發生風險均顯著增加，其中克羅恩病兒童的風險最高（HR 5.90）。 與被診斷CRC的對照者相比，被診斷CRC的克羅恩病患者的CRC死亡風險增加（調整腫瘤分期後HR1.42），但是兩組CRC診斷時的腫瘤分期沒有差異（P=0.27）。 此外，對於克羅恩病隨訪≥8年或被診斷患原發性硬化性膽管炎（PSC）而有潛在需要接受CRC監測的患者，總體的CRC死亡（HR 1.40）或CRC診斷（HR 1.12）風險增加。然而，在這些可能需要CRC監測的患者中，僅發現40歲之前被診斷患克羅恩病、結腸炎或PSC患者的風險顯著增加。
★ 小結
研究顯示，與一般人群相比，克羅恩病患者的CRC診斷和CRC死亡風險均明顯增加；與沒有克羅恩病的CRC患者相比，患有克羅恩病的CRC患者的死亡率較高。
此外，研究提示，CRC監測或應重點針對40歲之前被診斷患克羅恩病的患者、結腸炎患者以及PSC患者。
02 分子亞型可預測結直腸癌預後
基於7項國際性研究的彙總分析顯示，根據4種常見腫瘤標誌物組合[微衛星不穩定性（MSI）、CpG島甲基化表型（CIMP）、KRAS和BRAF突變狀態）定義的腫瘤分子亞型，與CRC患者生存時間長短相關。這表明，CRC分子亞型可用於預測患者預後[3]。研究結果近日發表於《Gastroenterology》。
CRC是一種生物學異質性疾病，其異質性可能與患者的生存時間相關。該分析旨在評估單個或4個腫瘤標誌物組合與CRC患者生存之間的關係。
研究者彙總了7項觀察性研究（CPS-II、DACHS、DALS、HPFS、MCCS、NHS和CCFR）5010例CRC患者的數據。
根據腫瘤標誌物相關數據，將腫瘤分為5種亞型（表1）：
1型：高度微衛星不穩定性（MSI-H），CIMP陽性，BRAF突變，無KRAS突變；
2型：微衛星穩定（MSS）/低度微衛星不穩定性（MSI-low），CIMP陽性，BRAF突變，無KRAS突變；
3型：MSS/MSI-low，非CIMP，無BRAF突變，KRAS突變；
4型：MSS/MSI-low，非CIMP，無BRAF或KRAS突變；
5型：MSI-H、非CIMP，無BRAF或KRAS突變。
表1 根據腫瘤標誌物狀態對結直腸腫瘤亞型分類
結果顯示，不論性別、年齡或診斷分期，與4型腫瘤患者相比，2型腫瘤患者的疾病特異性生存（DSS）較差（HRDSS=1.66）；3型腫瘤患者的生存預後也較差。然而，與無MSI-H腫瘤（4型）患者相比，具有MSI-H腫瘤（即1型和5型）患者的DSS較好（1型HR=0.42，5型HR=0.70，表2）。
表2 腫瘤標誌物特徵和CRC疾病特異性死亡率
就單個腫瘤標誌物而言，MSI與患者DSS和總生存（OS）較好顯著相關（HRDSS=0.42，HROS=0.77）。相反，KRAS突變與患者生存較差顯著相關（HRDSS=1.24，HROS=1.14）。
★ 小結
這項針對CRC患者生存的大型彙總分析顯示，根據既定腫瘤標誌物組合或單個標誌物考慮時，患者預後存在顯著差異，2型CRC患者的預後最差，尤其是DSS。
不論其他腫瘤標誌物如何，具有MSI-H的CRC患者預後良好；然而，當與CIMP陽性和BRAF突變狀態（即1型CRC）組合時，這種生存優勢最為明顯。此外，KRAS突變狀態與患者生存較差相關，特別是當與MSS/MSI-low狀態組合時（即3型CRC）。
03
化療早期應答差的可切除食管腺癌患者：
替代性新輔助策略改善預後對化療沒有早期代謝反應（early metabolic response，EMR）的食管/胃-食管連接處腺癌（EAC）患者，生存預後較差，組織學應答率<5%。DOCTOR研究顯示，替代性新輔助治療策略（alternative neoadjuvant treatment strategies）——術前順鉑、氟尿嘧啶和多西他賽聯合放療可改善這些患者的預後[4]。研究結果發表於《Annals of Oncology》。
該項多中心、隨機對照、II期試驗納入可切除EAC患者，在順鉑聯合氟尿嘧啶（CF）誘導後，於第15天進行正電子發射斷層掃描（PET）評估。對於EMR [從基線到第15天，PET最大標準攝取值（SUVmax）降低≥35%]患者，接受第二個週期的CF治療，然後行食管癌切除術。對於無應答者，按1：1隨機分配接受2個週期CF+多西他賽（DCF，n=31）或DCF+45 Gy放療（DCFRT，n=35），然後行食管癌切除術。
主要終點是食管癌切除術標本的主要組織學應答（殘留腫瘤<10％）。次要終點是OS、無進展生存（PFS）和局部區域復發（LR）。
結果顯示，在招募的124例患者中，EMR患者的主要組織學應答率為7%（3/45例），接受DCF患者為20%（6/30例），接受DCFRT患者為63%（22/35例）。
EMR組、DCF組和DCFRT組患者的3年LR率分別為11%（5/45例）、32%（10/31例）和11%（4/35例），3年PFS率分別為47%、29%和46%，5年OS率分別為53%、31%和46%（圖2）。
圖2 無進展生存（A）和總生存（B）的Kaplan-Meier圖
在安全性方面，EMR（CF）、DCF和DCFRT患者的3/4級毒性反應發生率分別為27%（12/45例）、42%（13/31例）、71%（25/35例）。未發生治療相關死亡。
★ 小結
EMR與良好的OS、PFS以及較低的LR相關。對於沒有EMR的無應答者，在CF方案添加多西他賽進行新輔助治療可提高組織學應答率，但OS、PFS和LR情況仍較EMR組差。然而，DCFRT方案可改善組織學應答和PFS / LR結果，且與EMR組相當。可見，基於早期PET/CT結果，可為對化療沒有早期反應的患者“量身定製”替代性治療方案。
參考文獻
[1]https://www.medpagetoday.com/gastroenterology/inflammatoryboweldisease/84973
[2]Olén O, Erichsen R, Sachs MC, et al. Colorectal cancer in Crohn's disease: a Scandinavian population-based cohort study[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb 13[Epub ahead of print]
[3]Phipps AI, Alwers E, Harrison T, et al. Association Between Molecular Subtypes of Colorectal Tumors and Patient Survival, Based on Pooled Analysis of 7 International Studies[J]. Gastroenterology. 2020 Feb 20[Epub ahead of print]
[4]Barbour AP, Walpole ET, Mai GT, et al. Preoperative cisplatin, fluorouracil, and docetaxel with or without radiotherapy after poor early response to cisplatin and fluorouracil for resectable oesophageal adenocarcinoma (AGITG DOCTOR): results from a multicentre, randomised controlled phase II trial[J]. Ann Oncol. 2020 Feb;31(2):236-245.
本文首發：醫學界腫瘤頻道
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