近三十多年，免疫治療在國外曲折發展，而在包括中國在內的東亞、東南亞國家，也紅火了十多年。這是一種備受爭議的療法，治療過程危險重重。對原本無藥可治的惡性腫瘤，治療後有人獲得痊癒，而有些人迅速死亡。但是，隨著成功病例的增多以及持久的效果，認同也在逐漸增加。從2011年免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體獲批，到2014年PD-1抗體獲批，再到2017年CAR-T細胞免疫療法獲批。免疫治療已經讓我們看到一個又一個奇蹟。被封神的PD-1抑制劑，讓晚期非小細胞肺癌治癒率翻5倍。而最成功的CAR-T療法CTL019，讓90%複發性急性淋巴細胞白血病(ALL)患者得以完全緩解。
CAR-T的侷限
但是，即使是獲得巨大成功的血液腫瘤，CAR-T的風險依然很大。全身注射CAR-T可能導致嚴重的細胞因子釋放綜合症(CRS)以及其他毒性症狀有關。談CAR-T必談的傳奇病人Emily，現在已經健康度過了治療後的八年。但當年她就差點因此喪命。她接受CAR-T細胞回輸後，幾天內就爆發了嚴重的炎症因子風暴（cytokine storm），瀕臨休克；後來，Carl June教授團隊冒險給小姑娘使用了一種原本用來治療類風溼性關節炎的IL-6拮抗劑藥物，才將小姑娘從死亡的邊緣挽救回來。
CRS症狀從輕微的流感樣表現到危及生命的炎症反應綜合徵(SIRS)，可出現低血壓、血管通透性增加和多器官系統衰竭。ALL治療的所有入組患者均表現出某種形式的CRS，其中27%的患者需要使用妥西珠單抗(tocilizumab，IL-6受體中和單抗)治療。
01
靶點毒性
實體瘤患者經CAR-T治療後，可能導致“靶點”（on target, off tumor）毒性，因為某些組織也表達靶抗原而被攻擊。在轉移性結直腸腺癌患者的一期臨床試驗中，CAR-T發生了對抗癌胚抗原而引起的嚴重結腸炎。還有一名伴有肺和肝轉移的病人，在注入CAR-T對抗ERBB2(人表皮生長因子受體2/neu)後的12小時內，出現呼吸窘迫和心臟驟停。五天後患者死亡。屍檢分析發現，肺上皮細胞ERBB2低表達。因此考慮，患者死因就是CAR-T的靶點毒性，以及大量細胞因子釋放導致的CRS。
02
細胞免疫療法成功的兩個主要因素
細胞免疫療法要成功進入腫瘤組織的兩個主要因素是：局部血流動力學和配體受體相互作用(如細胞表面粘附分子和趨化因子受體)。實體腫瘤的一個特點是組織液壓力（IFP）高，某些腫瘤中可高達100mmHg。估計這源於新生血管的無序生長。IFP通常在腫瘤中心最高。宮頸癌患者IFP升高是復發和患者死亡的獨立預測因子。由於CAR-T的動脈內灌注根據的是平均動脈壓，那麼那些IFP升高的腫瘤就會阻礙CAR-T細胞的到位。
受體-配體相互作用也影響CAR-T進入腫瘤組織。目前的臨床前模型，試圖用“T細胞歸巢機制”來克服低效的CAR-T轉運。Moon等人將CCR2趨化因子受體共轉導為間皮素CAR-T，觀察到T細胞在腫瘤中的滲透量增加了2.5倍，而沒有CCR2受體表達的CAR-T灌注小鼠則無此現象。
03
肝腫瘤的血液供應來自於肝動脈，而正常肝細胞血液供應主要來自於門靜脈循環。因此，通過動脈就可以輸送化療藥、放療和化療栓塞劑治療肝腫瘤。在結直腸發生肝轉移情況下，通過肝動脈灌注泵(HAIP)注入氟尿苷，聯合全身化療，應答率達75%，手術完全切除轉化率接近50%。至於無法切除的肝細胞癌，則可以採用選擇性釔90內放療(Y90-SIRT)和經動脈化療栓塞。這些經動脈入路增加了藥物到達腫瘤的劑量，同時減少了全身毒性。
肝臟腫瘤滲透細胞技術（TIL，tumor infiltrating cells）。
左：大量T細胞滲透接近肝內腫瘤。通過高密度的細胞毒性CD8細胞，CD4細胞能殺傷腫瘤細胞。抑制性T細胞(Treg)很少。
右：不利於抗腫瘤的T細胞滲透。Treg對CD4和CD8細胞的比例增高，導致免疫耐受，影響腫瘤細胞清除。Treg和腫瘤細胞表面的PDL-1將與CD4和CD8 T細胞上的PD-1結合，抑制抗腫瘤免疫活性。
而一種Allogeneic white cell immunotherapy (AWIT)技術，顯示無論在小鼠還是人類，都能將已發生的晚期固體瘤發生廣泛壞死。AWIT耐受性好，副作用小，對晚期實體腫瘤具有抗腫瘤活性，代表了一種新穎、安全、有效的免疫療法，可以在門診癌症診所使用。
充滿希望的未來
在癌症的治療上，也並不是CAR-T搶盡風頭。溶瘤病毒(OVs)、癌症疫苗也讓人刮目相看。
OVs是一種新型的抗癌藥物，能直接殺滅癌細胞，同時刺激抗腫瘤免疫。
癌症疫苗也有不俗表現。去年7月份，美國達納-法伯癌症研究所在同一期《自然》上背靠背發表了兩項臨床I期試驗結果，顯示針對黑色素瘤等腫瘤的個性化疫苗大放異彩。這是癌症疫苗首次在臨床試驗中取得成功。成果引起了全球範圍內極大的轟動。
還不到一年的時間，個性化抗癌疫苗又在晚期卵巢癌上取得重大突破。對於這些回天乏術的病人，一旦T細胞被激活，兩年生存率是100%；而那些沒有被激活的患者，兩年內只有25%。引人矚目的是，CAR-T治療領域的大牛Carl June和Bruce Levine教授也參與了該研究。
結語
1890年代，紀念斯隆-凱特琳癌症中心的外科醫生William Bradley Coley（1862–1936 )在對癌症的常規治療失去信心之後，開發了一種細菌疫苗，奇蹟般地讓腫瘤消退。
儘管他被學界稱為“免疫治療之父”，但當時放化療的深入人心，在他有生之年，他也沒能看到免疫療法發揚光大。
現在，隨著免疫治療取得的一個個成果，以及規範的保駕護航，免疫治療正在攻克癌症的道路上飛速跨越一道道障礙。“免疫治療之父”為人類留下的巨大財富，在沉寂了大約百年之後，終於發出了耀眼的光芒，造福更多的患者。
【1】Chen, N., Morello, A., Tano, Z., & Adusumilli, P. S. (2017). CAR T-cell intrinsic PD-1 checkpoint blockade: A two-in-one approach for solid tumor immunotherapy. Oncoimmunology, 6(2), e1273302. doi:10.1080/2162402X.2016.1273302
【2】Hardaway, J. C., Prince, E., Arepally, A., & Katz, S. C. (2018). Regional Infusion of Chimeric Antigen Receptor T Cells to Overcome Barriers for Solid Tumor Immunotherapy. J Vasc Interv Radiol, 29(7), 1017-1021 e1011. doi:10.1016/j.jvir.2018.03.001
【3】Kavunja, H. W., Lang, S., Sungsuwan, S., Yin, Z., & Huang, X. (2017). Delivery of foreign cytotoxic T lymphocyte epitopes to tumor tissues for effective antitumor immunotherapy against pre-established solid tumors in mice. Cancer Immunol Immunother, 66(4), 451-460. doi:10.1007/s00262-016-1948-9
【4】Maharaj, D., Vianna, P. G., Ward, W., Messina, A. J., Rayborn, T., Gouvea, J. V., . . . Cui, Z. (2017). Young donor white blood cell immunotherapy induces extensive tumor necrosis in advanced-stage solid tumors. Heliyon, 3(10), e00438. doi:10.1016/j.heliyon.2017.e00438
【5】Scott, E. M., Duffy, M. R., Freedman, J. D., Fisher, K. D., & Seymour, L. W. (2018). Solid Tumor Immunotherapy with T Cell Engager-Armed Oncolytic Viruses. Macromol Biosci, 18(1). doi:10.1002/mabi.201700187
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