近三十多年，免疫治疗在国外曲折发展，而在包括中国在内的东亚、东南亚国家，也红火了十多年。这是一种备受争议的疗法，治疗过程危险重重。对原本无药可治的恶性肿瘤，治疗后有人获得痊愈，而有些人迅速死亡。但是，随着成功病例的增多以及持久的效果，认同也在逐渐增加。从2011年免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体获批，到2014年PD-1抗体获批，再到2017年CAR-T细胞免疫疗法获批。免疫治疗已经让我们看到一个又一个奇迹。被封神的PD-1抑制剂，让晚期非小细胞肺癌治愈率翻5倍。而最成功的CAR-T疗法CTL019，让90%复发性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者得以完全缓解。
CAR-T的局限
但是，即使是获得巨大成功的血液肿瘤，CAR-T的风险依然很大。全身注射CAR-T可能导致严重的细胞因子释放综合症(CRS)以及其他毒性症状有关。谈CAR-T必谈的传奇病人Emily，现在已经健康度过了治疗后的八年。但当年她就差点因此丧命。她接受CAR-T细胞回输后，几天内就爆发了严重的炎症因子风暴（cytokine storm），濒临休克；后来，Carl June教授团队冒险给小姑娘使用了一种原本用来治疗类风湿性关节炎的IL-6拮抗剂药物，才将小姑娘从死亡的边缘挽救回来。
CRS症状从轻微的流感样表现到危及生命的炎症反应综合征(SIRS)，可出现低血压、血管通透性增加和多器官系统衰竭。ALL治疗的所有入组患者均表现出某种形式的CRS，其中27%的患者需要使用妥西珠单抗(tocilizumab，IL-6受体中和单抗)治疗。
01
靶点毒性
实体瘤患者经CAR-T治疗后，可能导致“靶点”（on target, off tumor）毒性，因为某些组织也表达靶抗原而被攻击。在转移性结直肠腺癌患者的一期临床试验中，CAR-T发生了对抗癌胚抗原而引起的严重结肠炎。还有一名伴有肺和肝转移的病人，在注入CAR-T对抗ERBB2(人表皮生长因子受体2/neu)后的12小时内，出现呼吸窘迫和心脏骤停。五天后患者死亡。尸检分析发现，肺上皮细胞ERBB2低表达。因此考虑，患者死因就是CAR-T的靶点毒性，以及大量细胞因子释放导致的CRS。
02
细胞免疫疗法成功的两个主要因素
细胞免疫疗法要成功进入肿瘤组织的两个主要因素是：局部血流动力学和配体受体相互作用(如细胞表面粘附分子和趋化因子受体)。实体肿瘤的一个特点是组织液压力（IFP）高，某些肿瘤中可高达100mmHg。估计这源于新生血管的无序生长。IFP通常在肿瘤中心最高。宫颈癌患者IFP升高是复发和患者死亡的独立预测因子。由于CAR-T的动脉内灌注根据的是平均动脉压，那么那些IFP升高的肿瘤就会阻碍CAR-T细胞的到位。
受体-配体相互作用也影响CAR-T进入肿瘤组织。目前的临床前模型，试图用“T细胞归巢机制”来克服低效的CAR-T转运。Moon等人将CCR2趋化因子受体共转导为间皮素CAR-T，观察到T细胞在肿瘤中的渗透量增加了2.5倍，而没有CCR2受体表达的CAR-T灌注小鼠则无此现象。
03
肝肿瘤的血液供应来自于肝动脉，而正常肝细胞血液供应主要来自于门静脉循环。因此，通过动脉就可以输送化疗药、放疗和化疗栓塞剂治疗肝肿瘤。在结直肠发生肝转移情况下，通过肝动脉灌注泵(HAIP)注入氟尿苷，联合全身化疗，应答率达75%，手术完全切除转化率接近50%。至于无法切除的肝细胞癌，则可以采用选择性钇90内放疗(Y90-SIRT)和经动脉化疗栓塞。这些经动脉入路增加了药物到达肿瘤的剂量，同时减少了全身毒性。
肝脏肿瘤渗透细胞技术（TIL，tumor infiltrating cells）。
左：大量T细胞渗透接近肝内肿瘤。通过高密度的细胞毒性CD8细胞，CD4细胞能杀伤肿瘤细胞。抑制性T细胞(Treg)很少。
右：不利于抗肿瘤的T细胞渗透。Treg对CD4和CD8细胞的比例增高，导致免疫耐受，影响肿瘤细胞清除。Treg和肿瘤细胞表面的PDL-1将与CD4和CD8 T细胞上的PD-1结合，抑制抗肿瘤免疫活性。
而一种Allogeneic white cell immunotherapy (AWIT)技术，显示无论在小鼠还是人类，都能将已发生的晚期固体瘤发生广泛坏死。AWIT耐受性好，副作用小，对晚期实体肿瘤具有抗肿瘤活性，代表了一种新颖、安全、有效的免疫疗法，可以在门诊癌症诊所使用。
充满希望的未来
在癌症的治疗上，也并不是CAR-T抢尽风头。溶瘤病毒(OVs)、癌症疫苗也让人刮目相看。
OVs是一种新型的抗癌药物，能直接杀灭癌细胞，同时刺激抗肿瘤免疫。
癌症疫苗也有不俗表现。去年7月份，美国达纳-法伯癌症研究所在同一期《自然》上背靠背发表了两项临床I期试验结果，显示针对黑色素瘤等肿瘤的个性化疫苗大放异彩。这是癌症疫苗首次在临床试验中取得成功。成果引起了全球范围内极大的轰动。
还不到一年的时间，个性化抗癌疫苗又在晚期卵巢癌上取得重大突破。对于这些回天乏术的病人，一旦T细胞被激活，两年生存率是100%；而那些没有被激活的患者，两年内只有25%。引人瞩目的是，CAR-T治疗领域的大牛Carl June和Bruce Levine教授也参与了该研究。
结语
1890年代，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的外科医生William Bradley Coley（1862–1936 )在对癌症的常规治疗失去信心之后，开发了一种细菌疫苗，奇迹般地让肿瘤消退。
尽管他被学界称为“免疫治疗之父”，但当时放化疗的深入人心，在他有生之年，他也没能看到免疫疗法发扬光大。
现在，随着免疫治疗取得的一个个成果，以及规范的保驾护航，免疫治疗正在攻克癌症的道路上飞速跨越一道道障碍。“免疫治疗之父”为人类留下的巨大财富，在沉寂了大约百年之后，终于发出了耀眼的光芒，造福更多的患者。
【1】Chen, N., Morello, A., Tano, Z., & Adusumilli, P. S. (2017). CAR T-cell intrinsic PD-1 checkpoint blockade: A two-in-one approach for solid tumor immunotherapy. Oncoimmunology, 6(2), e1273302. doi:10.1080/2162402X.2016.1273302
【2】Hardaway, J. C., Prince, E., Arepally, A., & Katz, S. C. (2018). Regional Infusion of Chimeric Antigen Receptor T Cells to Overcome Barriers for Solid Tumor Immunotherapy. J Vasc Interv Radiol, 29(7), 1017-1021 e1011. doi:10.1016/j.jvir.2018.03.001
【3】Kavunja, H. W., Lang, S., Sungsuwan, S., Yin, Z., & Huang, X. (2017). Delivery of foreign cytotoxic T lymphocyte epitopes to tumor tissues for effective antitumor immunotherapy against pre-established solid tumors in mice. Cancer Immunol Immunother, 66(4), 451-460. doi:10.1007/s00262-016-1948-9
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