昨天，肺癌國際著名雜誌《Lung Cancer》發佈了一篇勁爆文章，初步揭示了MET通路異常用PD1可能有奇效的情況。MET通路異常包括點突變（如14跳躍突變等）、擴增、重排和過表達。在肺癌中以MET突變、擴增和過表達多見。該研究中的主要結論有三：
- 相比MET陰性，MET通路異常的NSCLC（非小細胞肺癌）患者PDL1表達明顯更高，同時腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）也更豐富。
- 在MET異常中，這種情況以MET擴增最為明顯，MET擴增與CD8陽性的腫瘤TIL相關。
- 與EGFR/ALK陽性的腫瘤不同，MET擴增腫瘤對免疫治療可能有效。
研究目的
分析MET異常及四種TIL關係
這項研究對622例NSCLC患者術後切除的腫瘤標本進行了MET和MET磷酸化蛋白表達的檢測。其中272例組織還做了MET擴增的熒光原位雜交檢測。同時，還進行了免疫組化檢測PDL1表達，對腫瘤細胞巢（tumor nest）及腫瘤間質中的CD8+、Foxp3+、CD45RO和PD1+TIL進行了分析。研究目的在於探索這些免疫標誌物與MET通路異常之間的關係。
納入分析的622個NSCLC標本中，65.6%為肺腺癌，27.2%為鱗癌，7.2%為其他病理類型。患者中位年齡為68歲，68.3%為男性，29.6%為不吸菸。根據臨床分期，63%為I期，17.2%為II期，19.8%為III期。20.7%有EGFR陽性，1.6%為ALK陽性，60.8%有TTF-1陽性。
1.MET異常在肺腺癌中更為多見（相比其他肺癌類型）
MET表達陽性的比例佔了13.5%，並且在肺腺癌中更為多見（相比其他組織類型的P＜0.001）。MET陽性在年輕患者（P=0.043），EGFR突變（P=0.001）和TTF-1突變（P＜0.001）中更多見。MET磷酸化表達陽性佔了2.9%（18例），在肺腺癌中更多見（16例）。在272例使用FISH檢測的腫瘤中，MET擴增發生率佔了8.8%，並且在肺腺癌（P＜0.001）及TTF-1陽性（P＜0.001）腫瘤中更為多見。研究發現，MET表達陽性及MET磷酸化表達陽性之間有顯著的統計學相關（P＜0.001）。
2.MET通路異常腫瘤的PDL1表達更高
所有的MET通路異常都與PDL1表達呈強相關。PDL1 HS（Histological score）水平在MET異常腫瘤中更高：MET表達P＜0.001，MET磷酸化表達P=0.002，MET擴增P=0.019。同樣，MET異常腫瘤中有更高的PDL1陽性率：MET表達P＜0.001，MET磷酸化表達P＜0.001，MET擴增P=0.012。
單因素迴歸分析也得出三種MET異常與PDL1陽性率相關。多元迴歸分析得出，在調整了性別、年齡、吸菸情況、分期和EGFR突變後，MET表達和MET擴增可獨立預測PDL1陽性，OR（比值比）分別為12.30和3.73。
3.MET通路異常腫瘤的淋巴細胞浸潤更多，MET擴增與CD8+TIL獨立相關
研究還分析了MET異常與TIL四個亞組（CD8，Foxp3，CD45RO，PD-1）之間的關係。結果顯示，MET異常腫瘤的腫瘤細胞巢中觀察到TIL數量的顯著增加，在間質區只觀察到部分的TIL亞組在MET異常腫瘤中有增加的情況（具體見下圖）。
單因素迴歸分析得出MET異常可預測肺腺癌患者中的腫瘤TIL，其中又以腫瘤細胞巢更為顯著（相比間質）。對年齡、性別、吸菸狀態、分期及EGFR突變進行調整後，多元迴歸分析顯示只有MET擴增與腫瘤CD8+TIL獨立相關。
4.PD1起效患者中多見MET異常
6例患者使用PD1單抗治療（3例O藥，3例K藥），其中3例達到部分緩解（PR），2例為疾病進展（PD）。3例起效患者中有2例都有MET過表達，同時這兩例的MET磷酸化表達為陰性。2例起效的患者顯示MET拷貝數的增加（4.26/cell，4.54/cell）。有MET擴增的兩例患者用免疫治療的療效很不錯。
總之，MET通路異常可增加腫瘤中免疫細胞浸潤，與免疫治療療效更好似乎相關，這意味著MET異常患者在靶向耐藥後是否也可嘗試PD1？或者將PD1聯合靶向放前線治療？但研究缺乏對照及大樣本臨床療效考察，還不能下定論，結果僅供參考。
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