兩宋時武昌屬鄂州，漢陽漢口屬漢陽軍，南宋抗金將領岳飛駐防鄂州（武昌）達八年，在此興師北伐。宋代武漢制瓷業發達，於江夏區梁子湖發現宋瓷窯群百餘多座。南宋詩人陸游經過武昌時，寫下“市邑雄富，列肆繁錯，城外南市亦數里，雖錢塘、建康不能過，隱然一大都會也”來描寫武昌的繁華。
元明清時期元世祖至元十八年（1281年）武昌成為湖廣行省的省治，武漢首次成為省級行政單位的治所。元代詩人餘闕在詩中曾把武昌、漢陽稱為“雙城”。元末時紅巾軍領袖徐壽輝曾將其天完政權國都遷至漢陽。朱元璋攻克武昌時，第六子朱楨出生，後朱楨被明太祖分封到武昌做楚王，武昌因此得到擴建，成為南方最大的城池之一。
在此後274年中，朱楨及歷代楚王皆在龍泉山（今江夏區）為修建陵地，使龍泉山形成了有“三龜九寢十二景”之稱的古建築群。明成化十年（1474年）漢江改道從龜山北麓入江，漢口方才脫離漢陽獨立發展，嘉靖年間在漢江新河道北岸形成漢口鎮，來自各地的商賈紛紛前來經營，當時漢口貨物山積，居民填溢，商賈輻輳，成為全國性水陸交通樞紐和中國內河最大的港口。
明末漢口與朱仙鎮、景德鎮、佛山鎮同稱天下“四大名鎮”，故有“貨到漢口活”一說，有“十里帆檣依市立，萬家燈火徹夜明”（吳琪詩）狀其景，享有“楚中第一繁盛處”美譽。明崇偵八年（1635年）漢陽府通判袁瑁在漢口修築了一條長堤（西起礄口-漢正街，東迄堤口-四官殿，即今長堤街），長堤以內即漢口早期鎮區。明崇禎十六年(1643年)春，張獻忠破武昌城，火焚楚王府。
清乾隆年間，漢口僅“鹽務一事，亦足甲於天下”。清嘉慶年間，漢口居民已達三萬七千戶，計十三萬人，但漢口任然隸於漢陽縣，故當時“武漢”任指武昌、漢陽雙城。清道光二年（1822年）範鍇所著《漢口叢談》中“遂陷武漢等郡”一句，即指武昌、漢陽兩府。咸豐年間，湖北巡撫胡林翼首次在奏函中使用“武漢”兩字，如“武漢為荊襄咽喉”、“若使武漢克復”、“武漢兩城對峙”等等，也是指武昌、漢陽（包括漢口）兩地。
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