低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，所謂“壞膽固醇”）是公認的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的危險因素，近年來，我們也有了他汀類藥物以外的更多新型降脂藥選擇。
但是，LDL-C水平具體應該降到多低，國內外各大學會指南的推薦值並不一致。《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》推薦，LDL-C的理想水平應＜2.60 mmol/L；對於已接受藥物治療的人群，出於患者堅持用藥的依從性、醫生評價療效的考慮，應根據ASCVD的不同危險程度來確定調脂治療的基本目標，ASCVD低危/中危人群、高危人群和極高危人群的LDL-C治療目標分別為：<3.4mmol/L、<2.6 mmol/L、<1.8mmol/L。
那麼，對於治療前LDL-C水平不同、ASCVD風險或合併症不同的人群，降低LDL-C水平的獲益究竟有沒有差異？近期發表在《柳葉刀·糖尿病和內分泌學》的新研究，通過回顧分析近33萬人的數據帶來了重要證據。
截圖來源：The Lancet Diabetes & Endocrinology
來自澳大利亞悉尼大學的研究團隊開展了一項大型薈萃分析，經過篩選，納入了52項隨機對照試驗，這些試驗都評估了三類主要降脂藥（他汀類、依折麥布和PCSK9抑制劑）對於主要複合心血管事件的影響，包括心血管疾病死亡、心梗或其他急性冠狀動脈綜合徵、中風和冠狀動脈血運重建。
覆蓋327,037名患者的數據顯示，相較於低強度治療人群，強化降脂的人群發生主要心血管事件的概率更低（3.6% vs 3%）。進一步分析顯示，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件的相對風險就降低19%。
無論受試者在用藥前的LDL-C水平是高是低，這種獲益幅度都是基本一致的。研究團隊分別單獨分析了LDL-C水平＞4.1 mmol/L，3.41-4.10 mmol/L，2.61-3.40 mmol/L，≤2.60 mmol/L，甚至＜2.07 mmol/L的患者人群，所觀察到的風險降低幅度是相似，統計學上沒有組間差異。
對於10年ASCVD風險更低的人群，或是相對更年輕的患者（50-75歲），降低同樣幅度血脂的獲益甚至更大：
10年ASCVD風險每減少10%，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件風險的下降幅度還會再多3%。
每年輕10歲，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件風險的下降幅度還會再多8%。
是否患有糖尿病或慢性腎病，也沒有影響降低LDL-C的獲益程度。
療效之外，強化降脂的安全性如何？是否需要考慮特定藥物類別的影響？數據顯示，在強化降壓人群中，他汀治療後轉氨酶和肌酐激酶超標風險升高約70%，但整體不良事件發生率仍然比較低。接受依折麥布治療的人群中，不良事件沒有顯著增加。與安慰劑相比，與PCSK9抑制劑相關的注射部位反應率更高。
同期刊發的社論評價，“這項研究提供了令人信服的證據，降低LDL-C的心血管益處，並沒有明顯的LDL-C數值下限。”
不過，對於如何理解這些結果，社論補充指出了關鍵的三個方面。
首先，這並不意味著高危人群都需增加用藥。雖然LDL-C越低，心血管風險相對越低，但絕對風險改善很小。也就是說，要對大量人群都強化治療，可能才減少1例事件，而我們無需為了預防這1例，就讓這麼多患者都承受增加用藥的潛在副作用。
其次，雖然基線LDL-C水平或是否合併糖尿病、腎病看似不影響獲益的幅度，但需要注意的是，基線LDL-C水平高的人群，或糖尿病和腎病患者，原本心血管風險就遠遠更高，因此，同樣的風險降幅，其實也意味著更高的絕對風險降低。
第三，LDL-C到底多低才合適？雖然從治療益處來說，似乎降得越低越好。但有一些人類遺傳疾病病例提示，一些患者體內完全缺乏LDL顆粒，同時伴有脂溶性維生素缺乏，眼部和神經系統受累以及脂肪肝等症狀。幸運的是，藥理學誘導的低LDL-C尚未見類似症狀。
整體而言，社論贊同，即便達到當前治療目標，繼續降低LDL-C仍然可以進一步降低心血管風險，包括年輕群體和LDL-C本來就不那麼高的人群。但如果強化藥物治療，絕對收益最大的，仍然是原本就處於高風險的患者。（不過別忘了，採取健康的生活方式，改變不健康習慣，也是有助於降脂的。）
[1] Nelson Wang, et al., (2020). Intensive LDL cholesterol-lowering treatment beyond current recommendations for the prevention of major vascular events: a systematic review and meta-analysis of randomised trials including 327 037 participants. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: 10.1016/s2213-8587(19)30388-2
[2] Amanda J Berberich, et al., (2020). LDL cholesterol: lower, faster, younger? The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: 10.1016/s2213-8587(19)30389-4
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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