接上篇《 》
川崎病（Kawasaki disease，KD）可引起心血管併發症，尤其是冠狀動脈異常(coronary artery abnormality, CAA)。而這些併發症無論是急性期、還是遠期都可帶來冠狀動脈閉塞、心肌缺血，造成嚴重併發症、甚至死亡。
那麼我們該如何減少這種併發症呢？
一，及早診斷川崎病（KD）
靜脈用免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIG)治療有效預防川崎病患者的冠狀動脈異常，但已發生冠狀動脈瘤的兒童不一定能受益於IVIG。因此儘早診斷川崎病很有意義。
就如上篇所述，我們依靠臨床徵象來診斷KD。參考美國心臟病學會2017年診斷標準。
- 嘴唇紅斑並皸裂、草莓舌、或/並有口咽黏膜紅斑
- 雙側球結膜非滲出性充血
- 斑丘疹、紅斑或瀰漫性紅皮病、多形性紅斑樣
- 手掌或腳底發紅、手足水腫(急性期)，或者/並有甲周膜狀脫皮(恢復期)
- 頸部淋巴結腫大(直徑≥1.5cm)，通常單側
典型的川崎病診斷標準為持續發熱≥5天，且上述5條裡至少有4條。其中的「手掌或腳底發紅、手足水腫」持續有很好的提示意義。
如5條裡有4條，且有「手掌或腳底發紅、手足水腫」持續存在則可在發熱4天即可肯定診斷川崎。有經驗的醫生在排除了其他可能性的情況下，可以在發熱第3天就可開始治療。
這樣診斷可以更早診斷並及早干預。因為研究發現冠脈異常的發生率比過去調研的數據更高。部分患者的冠狀動脈在發病較早期就已經發生冠狀動脈擴張，雖然有可能在後面出現冠脈內徑回縮。
對於不典型的川崎病也要足夠警惕。尤其是要避免因為有上呼吸道感染症狀就排除掉川崎病可能。即鼻塞、咳嗽、流涕等感冒或流感症狀不能作為排除川崎病的依據。（相關討論見上一篇）
手掌發紅，參考1
足底發紅、腫脹，參考1
二，川崎病患者的危險分層
IVIG治療是川崎病患者的重要手段。因為它可以一定程度預防冠脈異常。但是，的確有部分患者存在IVIG抵抗現象。
根據日本學者的研究，應該對所有川崎病患者做危險分層。但是，美國的研究發現，美國兒童的危險因素可能跟日本約有不同。而且，日本的研究結論也需要前瞻性驗證。
來自中國的研究發現,：日本的Kobayashi評分、Egami評分法並不太適合中國人。目前中國學者在深入研究，試圖建立起中國兒童的風險評分體系。
我們先一起參看Kobayashi評分：
- 鈉≤133mmol/L(2分)
- AST≥100IU/L(2分)
- C-反應蛋白≥100mg/L（1分)
- 中性粒細胞≥80%(2分）
- 血小板計數≤300,000/mm3(1分)
- 早期診斷，並在病程第4日或第4日前啟動初始治療(2分)
- ≤12月齡(1分)
一般針對針對Kobayashi評分≥5分的兒童啟動「激素+IVIG」的治療方案。但也有主張Kobayashi評分≥3分即該啟動。後者敏感性更高，但特異性較差。
中國研究者發現，Kobayashi評分裡的①血鈉離子濃度、⑤血小板計數、⑥啟動治療的時間----這3項並非中國兒童的高危因素。
我們急需來自中國自己人的高質量研究
中國北京兒童醫院的付培培等研究建立了這樣的積分體系：
- 皮疹，1分;
- 肛周脫屑，1分;
- 初始治療≤4 d，2分;
- CＲP ≥8mg /L，2分;（CRP即C-反應蛋白）
- 中性粒百分比≥80%，2分。
他們把積分≥4分作為切值；部分中國研究者驗證後認為其效能比日本的更好。
來自中國上海交通大學附屬兒童醫院的朱丹穎等的研究，他們建立這樣的評分體系：
- CRP>10 mg/L
- NLR>2.469、（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR；即中性粒細胞與淋巴細胞比值 ）
- LDH>255 U/L、（lactate dehydrogenase, LDH；即乳酸脫氫酶）
- ALB<35 g/L、（ALB,血漿白蛋白）
- FDP>5 μg/ml、（(fibrin degradation products, FDP; 即纖維蛋白降解產物）
除最後的FDP賦分為1分外，其他都為2分。其切點定在了≥6分。該研究也還需進一步驗證。
總的來說，這些危險分層體系都需要更高質量的研究來驗證他們的效能。筆者建議大家可參看上述標準。同時權衡激素使用的利與弊後作出合理選擇。強調糖皮質激素使用的副反應不可忽視，但也不應過分擔心。
19月大兒童冠脈病理圖。9月齡時罹患KD，10個月後死於冠心病。參考1
參考各國的最新指南，筆者建議所有診斷川崎病者（包括不典型川崎病病人）都應同時使用IVIG+阿司匹林治療。目前並無很高質量研究支持阿司匹林的益處。但基於多個相對可接受的研究證據支持目前的做法。
IVIG的方案是根據體重計算，單次每公斤體重2g/kg，輸注時間8-12小時。
阿司匹林每日30-50mg/kg，分4劑給予。但最大劑量是4g/d。
初始治療退熱的48小時後，阿司匹林劑量就可以進一步降低到預防血栓的劑量。阿司匹林會持續4-6周。如發現有冠狀動脈異常（CAA）則應繼續服用阿司匹林。如沒有CAA則可以停用。
對於高危的川崎病患者可聯合糖皮質激素治療（危險分層具體見上）。習慣的糖皮質激素方案是：
根據體重計算，2mg/kg、1mg/kg和0.5mg/kg各治療5日；最開始的5天採用靜脈注射方案。如明顯好轉則可以改為口服方案。
通常來說，治療的24小時內體溫會逐漸正常。一般兒童發熱不主張積極測體溫。但川崎病兒童的體溫稍增高也是高度提示。因此，應每6小時測量1次患兒的口腔或直腸溫度，直至末次發熱後48小時。一旦兒童沒有下降至正常，或者下降後開始有上升超標的跡象，即應高度警惕。
對於初始治療反應不佳，或者治療好轉後體溫再次上升者，應該警惕IVIG抵抗可能。美國的專家主張再次IVIG治療，而不是更早使用激素。這主要是擔心糖皮質激素副反應。更早使用糖皮質激素可能是日本、中國專家的習慣。這是基於糖皮質激素副反應並沒有那麼高的緣故。
筆者對此沒有傾向。建議治療的醫生應跟家屬充分溝通後作出最符合病人價值與意願的選擇。
如初始治療反應不佳，抗腫瘤壞死因子治療是值得考慮的。但是必須提醒的是，目前並無高質量研究證據支持。因此，該治療方案僅限於初始治療方案不佳者，而不應擴大適應人群。
當然，初始治療後仍有發熱還有其他可能。比如IVIG的治療副反應，比如合併了其他感染，甚至原本誤診為川崎病，實際是其他風溼性疾病等等。這些需要經驗豐富的醫生做出恰當判斷。
經驗豐富的醫生很有價值
四，川崎病患者的遠期管理
川崎病的主要併發症為冠狀動脈異常（CAA），CAA可能導致心肌缺血、心肌梗死和猝死。通常最先通過超聲心動圖發現。CAA的分類依據是Z值(根據體表面積校正的冠狀動脈內徑)。
CAA位於心外膜冠狀動脈，最常見於左前降支近端和右冠狀動脈近端。按發生頻率依次為：左冠狀動脈主幹、冠狀動脈迴旋支、右冠狀動脈遠端，以及冠狀動脈後降支在右冠狀動脈上的起始處。CAA好發於分支處，這提示了剪切應力的病理學作用。
CAA可以呈囊狀、梭狀或膨脹狀(瀰漫性擴張且無節段性動脈瘤)。其形狀和大小隨時間推移而演變。例如，最初表現為膨脹狀的動脈瘤可在數週內演變為節段狀或珠狀。
除CAA外，川崎病還帶來非冠脈的其他血管受累、心肌收縮功能下降、瓣膜關閉不全、心包積液等等。
川崎病還可能增加遠期的冠脈動脈粥樣硬化。但從未發生過CAA的患者發生心血管疾病的風險很可能並不高於一般兒科人群。
6歲兒童的川崎病的冠狀動脈造影圖，巨大冠狀動脈瘤，參考6
磁共振呈像，白色箭頭所指冠狀動脈瘤，參考1
建議所有的川崎病患者應行：超聲心動圖、心電圖檢查。如果超聲心動圖不能充分顯示冠狀動脈，則使用超高速計算機斷層掃描血管造影(computed tomographic angiography, CTA)、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography, MRA)充分呈現冠狀動脈樹。
通常在出院後第1-2周再次行超聲心動圖檢查，之後再於第4-6周重複檢查一次。但如果CAA風險偏高，則應行更高頻率的心臟超聲檢查。
根據CAA的情況選擇合理的抗血栓方案。
- 輕度增大冠脈：冠脈Z值為「2.5≤Z值＜5」使用低劑量阿司匹林。遲到冠脈大小恢復正常。
- 中度增大冠脈：冠脈Z值「5≤Z值＜10」，那麼基本需要終生服用阿司匹林。部分可能還需要聯合氯吡格雷（比如Z值大於7.5）。（注意，冠脈內徑的絕對大小<8mm）
- 重度冠脈增大：冠脈Z值≥10，或者絕對大小≥8mm；除阿司匹林外，應聯合低分子肝素或者華法林。除非回到中等大小。
目前還不確定新型直接口服抗凝劑的治療價值。因此，除了臨床研究外，不建議使用它們。
1，美國心臟病協會，《川崎病的診斷，治療和長期管理》，2017年版
2，陳麗琴，等.靜脈注射丙種球蛋白無反應型川崎病的預測指標及評分體系[J] .國際兒科學雜誌, 2018,45(8) : 579-583. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2018.08.002
3，陳晶晶、劉亞黎，《Kobayashi 評分體系在中國川崎病患兒中的臨床應用價值》，華中科技大學學報（醫學版），2011年06期
4，FU P P，DU Z D，PAN Y S． Novel predictors of intravenous immunoglobulin resistance in Chinese children with Kawasaki disease［J］． Pediatr Infect Dis J，2013，32( 8) : e319 － e323．
5，朱丹穎, 宋思瑞, 張晗, 等. 川崎病丙種球蛋白無反應評分模型的建立與研究 [J] . 國際兒科學雜誌,2018,45( 7 ): 532-536,542. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2018.07.010
6，Nelson Textbook of Pediatrics（第21版）
7，Textbook of Pediatric Rheumatology（第7版）
閱讀更多 風溼科聶醫生 的文章
