03.27 探祕FDA細胞工廠的“黃埔軍校”

隨著醫學技術的不斷髮展，細胞免疫治療逐漸取代靶向治療、個體化治療等成為腫瘤治療領域內的熱點關注。迄今為止依然是細胞免疫療法中唯一治療實體瘤的普列威（Provenge）無疑是這一研發熱潮的鼻祖和領軍產品，這也是目前治療晚期前列腺癌的唯一細胞免疫治療藥物。

細胞免疫治療藥物採用的原料為患者的自體活細胞，因此對生產環境乃至物流要求極其繁複苛刻，確保其產品質量。Provenge作為全球獲批的首個細胞免疫治療藥物，其工廠毫無疑問也是最早獲批的細胞工廠。

2017年，研發和生產Provenge的美國生物醫藥公司丹瑞（Dendreon）被中國民營企業三胞集團以8.199億美元全資收購，隨著這一細胞免疫治療行業的“獨角獸”企業易主，Provenge完整的知識產權、生產技術及工廠、研發平臺和人才團隊也都被三胞集團收入囊中，世界首個細胞工廠也向中國揭開了神秘面紗。

細胞工廠每平米造價超1萬美元

Provenge是利用患者自身的免疫系統對抗前列腺癌，它的主要效應細胞為激活抗原遞呈功能的自體樹突狀細胞（DC）。Provenge治療通常包含3次回輸，每次間隔2周時間。從2010年4月Provenge獲FDA批准後，至今已有近3萬名患者接受了治療。

前列腺癌病人可以去全美國130個採血中心抽取血樣，Dendreon的專利性追蹤系統IntellivengeTM擁有龐大的計算和監控能力，結合航班信息、天氣狀況以及採血中心的地理位置等實時提供最近的可調及資源，保證每一位患者的血樣在18小時內能夠轉運至Dendreon的細胞工廠

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Dendreon的IntellivengeTM監控室

細胞工廠的製備、培養、質檢等環節是細胞免疫治療的關鍵所在。製備Provenge的過程中，PAP（在95%的前列腺癌細胞表面有特異性表達的前列腺酸性磷酸酶）與GM-CSF（粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子）融合製成專利性重組融合蛋白PA2024。PA2024與病人血樣中提取的自體單個核細胞共同培養36-44小時後，其中的DC可攝取該融合蛋白並將其消化為多肽後表達於DC的表面，成為活化狀態。之後在18個小時內被遞送到全美50個州的各採血中心回輸至患者體內。當活化的DC被重新回輸入患者體內後，可以結合並激活抗原特異性細胞毒性T 細胞，並通過活化的T細胞對前列腺癌細胞發起進攻，延長患者的生存期。

在這個過程中，細胞工廠的質量控制至關重要。Dendreon在美國先後建有數個大型細胞工廠，每個工廠均遵守FDA嚴格的GMP質控標準，是FDA批准的最早的細胞工廠。

據Dendreon COO Christina Yi介紹，Dendreon的每個細胞工廠面積均超過10000平米，工廠的整體造價超過1.5億美元。擁有潔淨操作間超過80個，最大的特點是流程設計非常獨特，將潔淨區層層包圍在工廠正中，最大限度地避免了交叉汙染。細胞工廠裡僅以產品的生產過程為中心，就建立了八個以上的管控流程，這些流程互不干擾，充分保證了產品的質量和安全性

。位於加州的Seal Beach工廠自2008年便開始設計，直到2012年才正式投入使用，經過了長達四年的設計、施工、驗證過程，每個步驟精益求精，以確保符合質控標準。

Dendreon在Provenge生產過程建立了世界上第一個針對個體化細胞治療的管理系統Chain of Identity（COI，身份鏈）和Chain of Custody（COC，監控鏈），該系統現在也成為了細胞免疫治療的行業標準之一。此外，Dendreon還建立了完善的細胞工廠電子管理系統（ERP），涵蓋了病人的血樣採集、運輸到細胞工廠、生產、質量檢測、運輸回醫療中心、回輸給病人完整的過程。電子管理系統的運用不僅提高了整體管理的效率，而且大大提高了產能。

潔淨操作間的技術人員在製備Provenge

工作人員在遞送患者血樣進入潔淨室

FDA細胞工廠的“黃埔軍校”

值得一提的是，Provenge作為世界上第一個自體細胞免疫治療產品，其生產和質量管理過程與傳統的化療藥品非常不同，因此經歷了美國曆史上最嚴格的審批流程。從1994年提交IND至2010年4月29日獲批，Provenge團隊協助美國FDA建立起世界上第一個細胞治療監管的規範，為美國乃至世界的細胞治療行業建立了初步的標準和監管通路。

Provenge產品上市7年多來安全有效的臨床實踐，多次成功技術轉移，共確立超過300項標準化流程操作，合理的功能模塊佈局、嚴謹的人物流動線設置、高效的檢測手段以及全面的追蹤系統，也使得其細胞工廠成為該行業的“範本”。Dendreon所建立的各種檢測標準、生產指導原則也成為了美國FDA為後續細胞治療產品的商品化確立的金標準。

2013年，Dendreon的新澤西工廠出售給了正在進行細胞治療研發初期的諾華公司（Novartis）。正是在新澤西工廠，諾華製備並生產出了FDA批准的首個CAR-T產品Kymriah。同一年，Dendreon的Seal Beach工廠成為FDA細胞免疫治療GMP的培訓基地，這個“黃埔軍校”可以幫助美國細胞免疫治療監管和從業人員充分了解細胞免疫產品生產過程的各項要求。

據悉，美國生物科技新貴Kite Pharma公司的質控體系也是參照Dendreon，甚至Dendreon Connect的技術標準被直接照搬成Kite Connect。Dendreon創建的患者身份管理系統Chain of Identity（身份鏈）也被行業內的公司同名沿用。Dendreon細胞工廠所培養的人才在業界也是被爭搶的對象，Juno的CEO曾擔任Dendreon的COO，因此在研發和工藝的設計上沿用的也是Dendreon的理念。

“升級版”細胞工廠將在中國完工

三胞集團自去年6月完成收購Dendreon的交易交割後，積極推進在中國的落地，希望儘快讓中國和亞洲患者用上世界先進的細胞免疫藥物。目前，已完成香港實驗室的收購和改造計劃，上海張江實驗室的選址和設計也已經確定。

Dendreon董事長徐芳表示，對於張江實驗室，一方面中國團隊將與美國團隊密切合作，力求複製美國細胞工廠成熟的設計流程和標準化生產規範；同時，也會結合中國對細胞免疫療法產品生產的GMP標準、現代化潔淨室設計理念，打造更人性化、更先進的世界一流細胞工廠，以更好的產品品質服務中國前列腺癌患者。徐芳還介紹，為配合未來更加豐富的產品管線，張江實驗室設置了多條潔淨生產功能區，一方面提供更充足的產能，也避免了多管線生產時可能產生的交叉汙染等風險。

據悉，香港及上海張江的Provenge細胞工廠均在緊鑼密鼓地建設中，預計將在2018年中完成施工，向Provenge在中國的生產又邁出一步。