大吃貨國的節日，總歸跟吃有關，臘八的臘八粥、小年的糖瓜、過年時的餃子，更別說直接拿食物命名的“元宵節”、“粽子節”、“月餅節”了。這些節日食品裡，高脂肪的還真不少，一不小心就把血脂吃高了。
應對高血脂，除了控制飲食、增加運動和能量消耗外，以他汀類為代表的降血脂藥物也是十分重要的。
然而，近日蘇黎世理工學院的Miroslav Balaz和Christian Wolfrum等研究發現，廣泛使用的他汀類降血脂藥，卻會減少幫助我們抵抗糖尿病的棕色脂肪，還會阻止白色脂肪的棕色化。這或許解釋了為什麼他汀類藥物會增加糖尿病風險。相關研究發表在Cell Metabolism上[1]。
大家都知道，人體內的脂肪有白色脂肪和棕色脂肪兩種。其中棕色脂肪可以在寒冷時激活，消耗能量給身體供暖。而一些特定部位的白色脂肪，也可以在一定條件下轉化成類似棕色脂肪的米色脂肪，幫助消耗能量產熱[2]。
雖說我們現在有了空調暖氣，幾乎用不著靠棕色脂肪來取暖。但它消耗能量的作用，對於普遍能量過剩的現代人卻是極好的，可以幫助人們消耗多餘的熱量，避免肥胖和胰島素抵抗[3]。甚至有人把過去20年來，糖尿病發病的增多，歸咎於全球氣候變暖造成的棕色脂肪活動減少[4]。
不過要想通過激活棕色脂肪幫助減肥，光挨凍可就不夠了。胖子們的棕色脂肪，對寒冷的刺激不敏感。要是沒激活棕色脂肪，反倒凍感冒了，那可就得不償失了。還是先研究下棕色脂肪的激活機制吧。
與白色脂肪不同，棕色脂肪裡有許多小脂滴和線粒體
Miroslav Balaz和Christian Wolfrum對棕色脂肪組織進行了轉錄組分析，發現棕色脂肪中，除了解偶聯蛋白UCP1等棕色脂肪的標誌物外，甲羥戊二酰輔酶A合成酶2（HMGCS2）的表達量也相當的高。而敲除HMGCS2的棕色脂肪細胞，UCP1水平和產熱能力都大幅下降了。
HMGCS2是甲羥戊二酸代謝通路上的一個酶，而廣泛使用的他汀類降脂藥，正是這條代謝通路的抑制劑。他汀會不會也能抑制棕色脂肪的功能？
試驗結果確如研究人員所想的那樣，10μM的濃度下，所有的他汀類藥物，都能顯著降低棕色脂肪中的UCP1水平，其中辛伐他汀和氟伐他汀的效果最好，僅需1μM的濃度就能顯著降低UCP1水平。
而
異丙腎上腺素刺激棕色脂肪細胞產熱的作用，以及羅格列酮促進白色脂肪棕色化的作用，也都會被辛伐他汀抑制。
辛伐他汀計量依賴性地抑制羅格列酮誘導的白色脂肪棕色化
在小鼠中，每日口服10mg/kg的辛伐他汀或者氟伐他汀，都會讓棕色脂肪和白色脂肪中，甲羥戊二酸下游產物的生產減少，
冷誘導的白色脂肪棕色化也被抑制了。進一步，研究人員回顧了蘇黎世大學醫院中，2789人的PET CT檢查結果。沒有服用他汀類藥物的2272人中，有124人（5.5%）能檢測到活躍的棕色脂肪，而服用他汀的517人裡，只有7人（1.4%）能檢測到活躍的棕色脂肪，足足差了3倍。排除了性別、年齡和BMI的影響後，使用他汀類藥物依然與棕色脂肪不活躍顯著相關。
不過回顧性分析相對不靠譜，也不能說明因果關係。研究人員接下來又招募了16名誘導出了活躍的棕色脂肪組織的健康男性志願者，讓他們口服80mg/天的氟伐他汀14天。
在試驗前後，研究人員對他們的棕色脂肪組織進行了活檢，發現口服14天的氟伐他汀後，棕色脂肪標誌物UCP1、CIDEA、CPT1B和ELOVL3的表達水平都顯著下降了。
服用氟伐他汀後，棕色脂肪標誌物水平下降
隨後進一步的機制研究中，研究人員發現，是甲羥丙二酸的下游產物香葉基香葉基焦磷酸（GGPP）對小GTP酶的異戊二烯化，促進了棕色脂肪的激活和白色脂肪的棕色化。而敲除了催化這一過程的酶GGTase的小鼠，在高脂飲食後，相比正常小鼠，體重增加的更多，糖耐量也下降了。
在以往的流行病學研究中，也確實發現了服用他汀類藥物，與體重和糖尿病風險的略微增加有關[5]。
對此，論文作者Wolfrum表示：“他汀的這兩種作用，抑制棕色脂肪和輕微增加糖尿病風險，很有可能是有關的。”
但同時Wolfrum也強調，即使確實存在這樣的因果關係，也沒有理由去妖魔化他汀類藥物：“我們還必須考慮到他汀類藥物對於預防心血管疾病極其重要。它拯救了數百萬人的生命，醫生有充足的理由開這些藥。 ”
此外，研究人員也希望能夠通過研究中發現的脂肪棕色化通路，利用小GTP酶，促進白色脂肪棕色化，以治療肥胖和糖尿病。
對美國他汀使用者的一項調查[6]發現，在1999~2000年時，他汀類藥物使用者的卡路里攝入量明顯低於非使用者，但10年後的2009~2010年時，他汀使用者的卡路里攝入增加了9.6%，反倒比普通人更高了。10年間，他汀使用者的BMI平均增加了1.3，而非使用者只增加了0.4。或許有了降脂藥，很多人對飲食上的控制不那麼在意了。希望這個研究能讓高血脂患者重新注意起飲食的控制，畢竟再好的降脂藥也擋不住胡吃海塞。
參考文獻：
1. Balaz M, Becker A S, Balazova L, et al. Inhibition of Mevalonate Pathway Prevents Adipocyte Browning in Mice and Men by Affecting Protein Prenylation[J]. Cell Metabolism, 2018.
2. Frontini A, Vitali A, Perugini J, et al. White-to-brown transdifferentiation of omental adipocytes in patients affected by pheochromocytoma[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids, 2013, 1831(5): 950-959.
3. Kaisanlahti A, Glumoff T. Browning of white fat: agents and implications for beige adipose tissue to type 2 diabetes[J]. Journal of physiology and biochemistry, 2018: 1-10.
4. Symonds M E, Farhat G, Aldiss P, et al. Brown adipose tissue and glucose homeostasis–the link between climate change and the global rise in obesity and diabetes[J]. Adipocyte, 2018 (just-accepted).
5. Swerdlow D I, Preiss D, Kuchenbaecker K B, et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials[J]. The Lancet, 2015, 385(9965): 351-361.
6. Sugiyama T, Tsugawa Y, Tseng C H, et al. Different time trends of caloric and fat intake between statin users and nonusers among US adults: gluttony in the time of statins?[J]. JAMA internal medicine, 2014, 174(7): 1038-1045.
本文作者 | 孔劭凡
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