小細胞肺癌也不是吃素的，這些治療手段不進來學習一下？
作者丨因果
來源丨醫學界腫瘤頻道
提到肺癌，大家首先想到的都是非小細胞肺癌，尤其近幾年，又是靶向治療又是免疫治療，遍地開花，著實給肺癌患者帶來了不少信心。
然而小細胞肺癌由於發病比例相對小，治療研究進展緩慢，一直處於被“冷落”的狀態。缺乏“管教”久了，小細胞肺癌撒氣潑來患者也是招架不住。所以咱們今天就來好好地聊聊小細胞肺癌，怎麼才能鉗制住這個壞傢伙！
據我國國家癌症中心2018年公佈的數據，肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。小細胞肺癌（SCLC）是肺癌的一個病理亞型，佔肺癌的15%~20%，SCLC惡性程度高，倍增時間短，早期即可出現廣泛轉移。
在初診的SCLC患者中，60%~70%已為廣泛期，僅有不到5%的較早期的SCLC能採取手術治療。
廣泛期SCLC的主要治療方式為化療，SCLC對化療極度敏感，初治緩解率高，但極易發生繼發性耐藥和復發，中位無進展生存期（PFS）僅為2~3個月，並對二線及以後的治療不敏感，5年生存率低於5%。
目前SCLC的治療仍是一個難題，提高其治療的有效性是臨床亟待解決的問題。
一
小細胞肺癌兩種分期，各有側重
術前準確分期是決定SCLC治療的主要因素之一，基於放療在小細胞肺癌治療中的重要地位 ，SCLC的分期一直沿襲美國退伍軍人肺癌協會（VALG）的二期分期法。AJCC TNM分期系統適用於選出適合外科手術的T1-2N0期患者，臨床研究應當首先使用TNM分期系統，因為其能更精確地評估預後和指導治療。
VALG二期分期法：
侷限期：病變限於一側胸腔，且能被納入一個放射治療野內。
廣泛期：病變超過一側胸腔，且包括惡性胸腔和心包積液或血行轉移。
TNM分期參考AJCC第8版肺癌分期
進行SCLC分期時，CSCO與NCCN指南均推薦將二者進行結合，推薦分期模式為：
-
侷限期：AJCC（第8版）Ⅰ~Ⅲ期（任何T，任何N，M0），可以使用明確的放療劑量安全治療。排除T3-4由於肺部多髮結節或者腫瘤/結節體積太大而不能被包含在一個可耐受的放療計劃中。
廣泛期：AJCC（第8版） Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b），或者T3-4由於肺部多髮結節或者腫瘤/結節體積太大而不能被包含在一個可耐受放療計劃中。
結合VALG與TNM分期，使用PS 評分進行分層，目前SCLC大致可分為：
二
小細胞肺癌該怎麼治？
一、未超過T1-2，N0的侷限期SCLC患者
首先需進行縱隔分期，明確有無縱隔淋巴結轉移。可選用縱隔鏡、超聲內鏡、食管超聲內鏡引導下細針穿刺活檢（EUS-FNA）、經支氣管超聲引導針吸活檢（EBUS-TBNA）、電視輔助胸腔鏡（VATS）等方法，胸水陽性患者可進行胸腔穿刺檢查。
如果內鏡淋巴結活檢陽性，則不需要其他縱隔分期，且不建議手術。
手術方式首選肺葉切除和縱隔淋巴結清掃術 。術後無淋巴結轉移的患者，進行單純輔助化療。對於伴有淋巴結轉移的患者推薦同步化療+術後放療。
二、超過T1-2，N0的侷限期SCLC患者
1. PS 0~2分，能夠耐受放化療
同步放化療為標準治療，早期放療可提高局部和全身控制率，獲得更長的生存期，胸部放療應在化療的第1~2個週期儘早介入。如果患者不能耐受或對於特殊的臨床情況，如腫瘤巨大、合併肺功能損害、阻塞性肺不張等，也可行序貫化放療，可考慮2個週期化療後進行放療。
指南建議侷限期SCLC患者胸部放療總劑量為45Gy/1.5Gy，Bid/3周或總劑量為60~70Gy，1.8~2.0Gy，Qd/6~8周。
2. PS 3~4分的侷限期SCLC患者
（1）為SCLC所致，應充分綜合考慮各種因素，謹慎選擇治療方案，如化療（單藥方案或減量聯合方案），如果治療後PS 評分能達到2分以上，可考慮給予同步或序貫放療，如果PS 評分仍無法恢復至2分以上，則根據具體情況決定是否採用胸部放療。
（2）非SCLC所致，經對症支持治療後，如果體力狀況得到改善，PS 評分能夠達到2分以上，可按照PS 0~2組患者的治療策略進行治療。
三、無局部症狀或無腦轉移的廣泛期SCLC患者
1. 無局部症狀或無腦轉移的廣泛期患者，若PS 評分為0~2分或PS 3~4分（由SCLC所致）者首選化療+支持治療，化療方案首選依託泊苷+順鉑/卡鉑，可選伊立替康+順鉑/卡鉑，CSCO指南推薦洛鉑也可作為中國廣泛期SCLC可選的一線化療藥物。
廣泛期SCLC患者對一線化療敏感者，如果遠處轉移灶得到控制，且一般狀態較好，可以加用胸部放療。
2. 對於因SCLC所致的PS 3~4的廣泛期SCLC患者，應充分綜合考慮各種因素，謹慎選擇治療方案，如化療（單藥方案或減量聯合方案），治療後PS 評分能達到2分以上，可給予胸部放療。
3. 如果為非SCLC所致PS 3~4的廣泛期SCLC患者，經對症支持治療後，如果體力狀況得到改善，PS 評分能夠達到2分以上，可按照PS 0~2組患者的治療策略進行治療。
四、有局部症狀的廣泛期SCLC患者
1. 伴有上腔靜脈綜合徵者
（1）局部放療的放射野應包括原發灶、整個縱隔區及兩鎖骨上區，要將上腔靜脈包括在照射野內。
（2）放療初期可有局部水腫加重，可配合激素和利尿劑輔助治療。
（3）首次化療劑量要大，應具有衝擊性。
（4）對症治療：吸氧、利尿、鎮靜、止痛等。
（5）下肢小靜脈輸液，不可選用右側臂靜脈作為給藥通道。
2. 伴有脊髓壓迫症者
患者應首先接受局部放療控制壓迫症狀，除非需要立即全身治療；
由於脊髓壓迫症的患者生存期較短，生活質量較差，所以對於胸部放療和預防性腦放療的選擇需慎重選擇（如CR或PR的患者可以放療），但通常不建議手術減壓治療。
3. 伴有阻塞性肺不張者
首選全身化療+症狀部位放療，一般認為2個週期化療後進行放療是合理的，易於明確病變範圍，縮小照射體積，使患者能夠耐受和完成放療。
五、預防性腦放療（PCI）
有研究表明PCI可以降低SCLC患者腦轉移的發生率，但目前一項日本開展的3期臨床研究結果顯示儘管PCI能降低腦轉移發生幾率，但並無總生存獲益，因此對於廣泛期SCLC制定PCI的治療決策時應與患者及家屬充分溝通，根據患者的具體情況權衡利弊後確定。
目前不推薦年齡＞65歲、有嚴重的合併症、PS＞2、神經認知功能受損的患者行PCI治療。PCI應在化放療結束後3周左右時開始，進行PCI之前應先行腦增強MRI檢查，如證實無腦轉移，可開始PCI，PCI的劑量為25Gy，2周內分10次完成。
對於PCI遲發性神經系統後遺症的治療，推薦美金剛作為延緩全腦放療患者認知功能障礙的藥物。
儘管SCLC對於初始治療非常敏感，但大多數SCLC患者在初始治療後仍會出現復發及耐藥；這些患者在接受進一步的化療後中位生存時間只有4~5個月。
儘管治療的有效率很大程度上取決於初始治療結束至復發的時間間隔，但在多數患者二線（即後續）化療也能顯著緩解症狀，目前指南推薦：
一線化療後復發或進展者推薦進入臨床試驗。
3個月內復發或進展者推薦拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇等藥物治療。
3~6個月內復發或進展者推薦拓撲替康、伊立替康、紫杉醇、多西他賽、替莫唑胺、長春瑞濱、口服依託泊苷、吉西他濱、CAV和苯達莫司汀等（除了苯達莫司汀是2B類推薦外，其他所有藥物都是2A類）。對於初始治療後≤6個月復發的患者，NCCN指南還推薦尼魯單抗和尼魯單抗+伊匹單抗（均為2A類）作為後續治療選擇。
6個月後復發或進展者可選擇初始治療方案。
隨著對SCLC基因突變譜及發病分子機制的研究深入，大量的靶向藥物被嘗試用於SCLC的治療。雖然目前仍然沒有有效的靶向藥物被批准用於治療SCLC，一些新的靶向藥物在臨床研究中的療效給SCLC的治療帶來了曙光。
（1）受體酪氨酸激酶抑制劑：c-kit抑制劑（如伊馬替尼）、EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑（如OSI-906）等，目前尚未達到理想的療效。
（2）抗血管生成抑制劑，如貝伐單抗、舒尼替尼、沙利度胺、其他一些抗血管生成抑制劑，包括Ziv-aflibercept、凡德他尼、西地尼布、索拉菲尼、帕唑帕尼等，但結果均未達到理想療效。
（3）免疫治療藥物如納武單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、伊匹木單抗（ipilimumab）等顯示出了一定的療效，目前更多的臨床研究正在進行中。
參考文獻
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