1，mTORC抑制剂雷帕霉素对氯胺酮抗抑郁作用的调节

关键词 ：氯胺酮，雷帕霉素，MADRS，抗抑郁作用

氯氨酮在给药后二十四小时内可发挥快速而强大的抗抑郁作用，目前认为这一作用是由雷帕霉素复合体1 （rapamycin complex 1, mTORC1）的靶标活化所介导的。为了研究这一假说，本实验在抑郁症患者接受氯胺酮治疗之前对其以雷帕霉素（mTORC1抑制剂）预先治疗。

在随后的2周内，研究发现时间与治疗方法有着显著的相互作用（F(8,245)= 2.02,P = 0.04），此结果表明雷帕霉素可延长氯胺酮的抗抑郁作用。在氯胺酮给药两周后，雷帕霉素+氯胺酮治疗的反应率（41%）及症状缓解率（29%）与安慰剂+氯胺酮（13%,p = 0.04; 7%,P = 0.003）相比更高。

总而言之，单剂量的雷帕霉素预治疗无法阻断却可以延长氯胺酮的抗抑郁作用。该观察结果引出了关于mTORC1全身性阻断与局部阻断作用对氯胺酮抗抑郁作用有何影响的疑问，并提供了雷帕霉素可能延长氯胺酮疗效的初步证据。本研究结果可能对解释氯胺酮给药后的抑郁症复发机制有潜在意义。

研究中药物对被试者的蒙特格马利阿斯伯格抑郁量表（MADRS）分数的影响。

参考文献：Abdallah, C. G., Averill, L. A., Gueorguieva, R., Goktas, S., Purohit, P., Ranganathan, M., ... & Southwick, S. M. (2020). Modulation of the antidepressant effects of ketamine by the mTORC1 inhibitor rapamycin. Neuropsychopharmacology, 1-9. doi: 10.1038/s41386-020-0644-9

2，5-羟色胺受体5-HT1A棕榈酰化的减弱会影响受体功能并导致抑郁样行为

关键词 ：5-HT1A受体；棕榈酰化；ZDHHC21；抑郁症

5-羟色胺能系统，尤其是5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)与重度抑郁症(MDD)有关。在这里，我们证明了5-HT1AR在人和啮齿类动物大脑中出现棕榈酰化，且ZDHHC21作为主要的棕榈酰转移酶，其耗损会降低5-HT1AR的棕榈酰化，进而降低了5-HT1AR的信号传导功能。啮齿动物在两种抑郁造模后，均出现脑内ZDHHC21表达减少，5-HT1AR棕榈酰化减弱。此外，ZDHHC21在小鼠前脑中的选择性敲除也诱导了抑郁样行为。我们还发现miR-30e（microRNA）是Zdhhc21表达的负调控因子。

通过分析自杀死亡的MDD患者死后的脑组织样本，我们发现miR-30e的表达增加，而ZDHHC21的表达以及5-HT1AR的棕榈酰化在前额皮质内减少。我们的研究表明，5-HT1AR棕榈酰化的下调是抑郁症的一种机制，恢复5-HT1AR棕榈酰化成为治疗MDD的一种有希望的临床策略。

ZDHHC21在前额叶皮层(PFC)的选择性抑制导致小鼠抑郁样行为的发生

参考文献：Gorinski N, Bijata M, Prasad S, et al. Attenuated palmitoylation of serotonin receptor 5-HT1A affects receptor function and contributes to depression-like behaviors. Nat Commun. 2019;10(1):3924. Published 2019 Sep 2. doi:10.1038/s41467-019-11876-5

3，重性抑郁症患者全外显子组测序和结构MRI分析的联合研究

关键词 ：核磁共振；平行ICA；全外显子组测序

背景：重度抑郁症(MDD)是世界范围内致残的主要精神疾病，受环境和遗传因素的影响。MDD的遗传学研究集中在常见的变异上，受到临床症状异质性的限制。

方法：我们对77例汉族患者和245例对照组外显子组进行了测序，并对他们的大脑进行了扫描。首先进行罕见变异的负荷试验，以探讨基因/途径与MDD之间的关系。其次，采用平行独立分量分析方法，研究了MDD脑灰质体积(GMV)变化的遗传基础。

结果：2个基因(CSMD1, p = 5.32×10−6；CNTNAP5, p = 1.32×10−6)和一条通路(神经活性配体受体相互作用，p = 1.29×10−5)在负荷试验中达到显著水平。此外，我们还发现了一对具有显著相关性的成象遗传成分(r = 0.38, p = 9.92×10−6)。成像部分结果表明病例GMV降低，与智商(IQ)相关。IQ调节GMV对MDD的影响。基因层面上伴随着G蛋白偶联受体单体化和阿尔茨海默病上升。

结论：罕见变异分析和影像遗传学分析均发现与MDD的神经炎症和突触可塑性假说相对应的证据。智商的调节作用表明，遗传成分可能通过GMV的改变和认知障碍作用于MDD。

GMV4、VAR9组分负荷系数(LCs)散点图(MDD、重度抑郁症；HC、健康对照组)

参考文献：Zhang Y et al (2020). A joint study of whole exome sequencing and structural MRI analysis in major depressive disorder. Psychological Medicine 50, 384–395. https://doi.org/10.1017/S0033291719000072

4，抗精神病药物对重度抑郁症和精神病患者脑结构的影响

背景：在许多脑部疾病中，处方类抗精神病药物的使用仍在不断增加，包括在儿童和老年人中的适应症外使用。从动物和人的数据表明，抗精神病药与大脑结构的变化有关，但据我们所知，目前尚无可控制的人类研究解决此问题。

目的：评估抗精神病药对人脑结构的影响。

研究设计和参与者：对在5个学术中心进行的为期36周的双盲随机安慰剂对照试验进行二次分析。参与者年龄在18至85岁之间，均来自多中心精神性抑郁症药物治疗II研究（STOP-PD II）。所有参与者均为有精神症状的抑郁症患者（精神性抑郁症），并使用奥氮平和舍曲林治疗12至20周，其中包括8周有精神病缓解和抑郁症缓解/近缓解的。然后将参与者随机分组以继续接受该方案，或在随后的36周期间改用安慰剂和舍曲林。所分析数据的时间为2018年10月至2019年2月之间。

结论：本研究对一项随机临床试验进行了二次分析，抗精神病药被证明可改变大脑结构。这些信息对于在有替代品的精神病条件下开处方很重要。然而，复发对大脑结构的不利影响支持患病期间的抗精神病药物治疗。

参考文献：Voineskos, A. N., et al., Effects of Antipsychotic Medication on Brain Structure in Patients With Major Depressive Disorder and Psychotic Features. JAMA Psychiatry. (2020). doi:10.1001/jamapsychiatry.2020.0036.

5，长脉冲与短脉冲宽度扣带回下刺激治疗难治性抑郁症：一项随机、双盲、交叉试验

关键词 ：长脉冲；短脉冲；扣带回下白质；随机双盲交叉试验

背景：为了优化深部脑刺激（DBS）治疗难治性抑郁症的疗效，需要进行刺激调整，但理想刺激参数的控制数据较差或不充分。本研究旨在探讨短脉冲宽度（SPW）和长脉冲宽度（LPW）扣带下DBS治疗抑郁症的有效性和安全性。

方法：我们在加拿大艾伯塔省卡尔加里的一家学术医院做了一项双盲、随机、交叉试验。患者患有依据DSM IV诊断的严重抑郁障碍和双相抑郁（20-70岁，男女皆有），且未对治疗产生反应有1年以上，且在招募时这些患者的汉密尔顿抑郁评定量表（HDRS）17项得分为20分或20分以上。使用弥散张量白质束成像将双侧DBS植入扣带回下白质。使用计算机列表生成器将患者在不分层的情况下随机分为1:1，接受SPW（90微秒）或LPW（210–450微秒）刺激6个月。患者和评估结果的临床医生对于刺激分组是不知情的。保持频率恒定（130 Hz），基于患者在HDRS上的响应，脉冲宽度或电压每月增加一次。如果患者在6个月后对治疗无反应（HDRS较基线水平下降<50%），那么就再接受6个月的相反刺激。所有患者接受个体化认知行为治疗（CBT）12周。采用意向性治疗分析，所得的主要结果是6个月和12个月时的HDRS的变化。本研究注册于ClinicalTrials.gov，NCT01983904。

发现：2013年12月5日至2016年9月30日期间，在225名接受资格审查的患者中，有23名患者被选入进行DBS手术。一名患者退出治疗后，随机分配剩余的22名患者（平均年龄46.4岁，扫描电镜3•1；10名女性[45%]和12名男性[55%]），10名患者（45%）接受低剂量组刺激，12名患者（55%）接受高剂量组刺激。且患者接受6个月和12个月的随访。6个月时，在随机化阶段，SPW组和LPW组的HDRS评分均显著降低（p<0.0001），且两组得分并无显著差异（p=0.54）。交叉组在6-12个月内，组内（p=0.15）和组间（p=0.21）的HDR没有显著下降。两组的不良反应相同。焦虑、抑郁加重是最常见的心理不良事件。SPW组中的一名病人死于自杀。

解释：本研究结果表明，LPW和SPW在刺激扣带回下白质束具有相似的风险，在减轻抑郁症状方面有同样的效果，提示脉冲宽度和幅度滴定在优化难治性抑郁症患者的临床结果方面都能发挥作用。

接受DBS患者的汉密尔顿抑郁量表评分的变化

参考文献：Ramasubbu R, Clark D L, Golding S, et al. Long versus short pulse width subcallosal cingulate stimulation for treatment-resistant depression: a randomised, double-blind, crossover trial[J]. The Lancet Psychiatry, 2020, 7(1): 29-40.

6，艾芬地尔快速减轻抑郁症类似行为，并在慢性不可预见中度应激大鼠的海马中激活mTOR信号通路并且调节促炎细胞因子

关键词：慢性不可预见中度应激（CUMS）；皮质醇；GluN2B型NMDA受体；mTOR；NMDA受体；促炎细胞因子

原理：氯胺酮具有快速起效并且长时间持续的抗抑郁效果，这促使更多的研究关注于靶向NMDA受体（N-methyl-D-aspartate receptors, NMDARs）的药物是否同样具有治疗重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）的效果。根据先前的研究，艾芬地尔（ifenprodil, 一种GluN2B型NMDA受体拮抗剂）能够在大鼠中加强已知抗抑郁药物的抗抑郁效果。在本研究中，单独注射艾芬地尔（3 mg/kg, 腹腔内注射）能够在慢性不可预见中度应激（chronic unpredictable mild stress, CUMS）抑郁症大鼠模型中激起快速的抗抑郁效果。更重要的是，艾芬地尔能够激活mTOR信号通路，并且在急性给药之后，能够在大鼠海马区域中逆转由CUMS引起的IL-1β，IL-6以及TNF-α的表达水平上升。然而，在本研究中注射艾芬地尔对于大鼠血浆中的皮质酮水平没有任何影响。本研究的数据表明，艾芬地尔可能通过调节神经可塑性以及炎症过程，而不是那些典型的受压力应激影响的激素因子，从而自身就具有一定的抗抑郁效果。

目标：探索艾芬地尔作为一种GluN2B亚基选择性NMDA受体拮抗剂，潜在的快速抗抑郁效果以及其中的机制。

方法：雄性SD大鼠被用于三个独立的试验中。试验一中，在CUMS大鼠中急性给药之后通过强迫游泳试验（forced swim test, FST）以及糖水偏好实验（sucrose preference test, SPT）鉴别艾芬地尔的快速抗抑郁效果。在试验二中，检测CUMS大鼠的海马在给药之后，突触可塑性相关的神经化学物质的改变。在试验三中，检测在艾芬地尔给药之后CUMS大鼠血浆中皮质酮以及海马区域中促炎细胞因子的改变。

结果：在FST以及SPT试验中，快速给药艾芬地尔能够快速减轻抑郁症类似行为，并且能够激活mTOR信号通路，去磷酸化EEF2蛋白，并增强BDNF的表达，促进突触蛋白GluA1的合成。更重要的是，艾芬地尔逆转了由CUMS引起大鼠海马区域中IL-1β，IL-6以及TNF-α的表达上调。然而，艾芬地尔对于大鼠血浆中的皮质酮水平没有任何影响。

检测艾芬地尔抗抑郁实验流程示意简图

参考文献：Yao, Y., Ju, P., Liu, H., Wu, X., Niu, Z., Zhu, Y., Zhang, C., & Fang, Y. (2020). Ifenprodil rapidly ameliorates depressive-like behaviors, activates mTOR signaling and modulates proinflammatory cytokines in the hippocampus of CUMS rats. Psychopharmacology. https://doi.org/10.1007/s00213-020-05469-0

校审/编辑：Simon/小时（brainnews编辑部）

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