如果從抗腫瘤免疫效應的角度重新審視放射治療，不難發現放療全程都有免疫系統的密切參與。首先，放射治療誘導腫瘤細胞凋亡和壞死，釋放腫瘤抗原（尤其是新抗原）進入血液，促進免疫識別；放射治療可以介導腫瘤細胞釋放危險信號，如高遷移率族蛋白1（HMGB1）和三磷酸腺苷等，使樹突狀（DC）細胞識別受損的腫瘤細胞並進行吞噬；HMGB1還能夠誘導DC細胞成熟，更有效地將抗原呈遞給T細胞；活化的DC細胞遷移至區域引流淋巴結，將腫瘤細胞特異抗原遞呈給幼稚T細胞，促其活化成為效應T細胞；最後，放療產生的多種趨化因子還有助於效應T細胞返回腫瘤組織發揮免疫效應。此外，通過遠位效應，放療甚至可以對靶區以外的腫瘤灶發揮類似的免疫效應（圖1）。這與腫瘤疫苗在體內發揮抗腫瘤免疫反應的過程竟高度相似! 因此日本學者Taichiro Goto認為可以把放射治療看作腫瘤原位疫苗的產生及自主接種過程，總結了免疫治療與放射治療相互作用的證據，並詳細討論了放射免疫聯合治療策略的進展和存在的問題。
圖1：局部放療引發全身免疫效應的機制
發表於Vaccines雜誌的這篇綜述從放療遠位效應的現象著手，深入分析了放療與免疫系統之間的複雜關係和相互影響。局部照射不僅引起DNA結構的機械損傷，還能誘導多種細胞因子和趨化因子的釋放，導致炎症反應並改變腫瘤間質的微環境。在抑制抗腫瘤免疫方面，IL-6，IL-10和CSF-1有助於腫瘤細胞的增殖和侵襲；TGFβ可降低CD8+ T細胞的細胞毒性，抑制CD4+ T細胞分化，促進調節性T細胞轉化來觸發免疫抑制性微環境，並抑制NK細胞增殖；CXCL12導致促腫瘤的CD11b+髓源細胞趨化。在促進抗腫瘤免疫方面，IL-1β的分泌可增強抗腫瘤免疫反應；受損的雙鏈DNA能夠激活cGAS，並進一步激活STING蛋白，誘導I型干擾素的產生，對於DC細胞和T細胞的激活和功能必不可少；IFN-γ的釋放增加，能夠上調腫瘤細胞和抗原遞呈細胞VCAM-1和MHC-1的表達，從而促進腫瘤抗原的遞呈；趨化因子CXCL9，CXCL10和CXCL16的上調能夠吸引抗腫瘤效應T細胞。細胞因子和趨化因子的釋放還增加多種白細胞在腫瘤組織內的浸潤，包括DC細胞，效應T細胞和NK細胞，有助於增強抗腫瘤免疫反應。但另一方面，也可以誘導免疫抑制細胞在腫瘤組織聚集，如調節性T細胞和CD11b +細胞，包括骨髓源性抑制細胞和與腫瘤相關巨噬細胞。M1型巨噬細胞的經典活化誘導促炎性細胞因子如IL-12和腫瘤壞死因子的釋放，有助於殺滅腫瘤。相反，M2型巨噬細胞表達抗炎細胞因子（如IL-10和TGFβ），會抑制效應T細胞的功能，有利於腫瘤進展。
由此可見，放射治療對於腫瘤微環境的影響具有兩面性（圖2），單獨接受放療並不足以改變腫瘤內部免疫抑制微環境所佔據的主導地位，即使放療在病灶局部通過釋放腫瘤抗原實現了自主接種，仍難以引發全身性抗腫瘤免疫效應，這就是臨床上遠位效應罕見於只接受放療患者的原因。為推動免疫微環境平衡朝向促免疫原性效應的方向移動，研究者已經提供了多種策略：
（1）較高的腫瘤突變負荷（TMB）會增加新抗原水平，而新抗原在所有腫瘤抗原類型中最有助於增強腫瘤的免疫原性，因此，具有較高TMB的腫瘤患者接受放療可以釋放更多的新抗原，從而增強全身性免疫效應（即遠位效應）；
（2）p53基因表型可以預測放療引起的遠位效應。Strigari等研究者將野生型p53或缺陷型p53的HCT116人結腸癌細胞異種移植到裸鼠的體部兩側，一側腫瘤接受照射的劑量為10或20 Gy，而另一側腫瘤未接受照射。所有接受照射的腫瘤生長均受到抑制，與p53表型無關。在沒有接受照射的腫瘤中，野生型p53組也顯示出明顯生長抑制，而缺陷型p53組中則沒有觀察到抑制作用，提示在p53功能缺失突變的腫瘤細胞中難以出現遠位效應；
（3）與免疫檢查點抑制劑聯合應用可以促進放療所致遠位效應，改善患者的緩解時間及生存時間。一項黑色素瘤伴腦轉移患者的研究發現，在接受立體定向放療後4周內同時給予抗PD-L1和抗CTLA-4免疫療法的患者，比超過4周間隔給藥的患者獲得了更好的腦轉移灶緩解療效。在肺癌PACIFIC研究中，完成放化療後14天內開始接受durvalumab免疫治療的患者，比晚於14天才開始接受免疫治療的患者獲得了更長的無進展生存期。遠位效應最多見於同步接受放療與免疫治療的患者，或者放療後立刻接受免疫治療的患者；
（4）與OX40激活抗體聯合應用。在肺癌的臨床前模型中，Yokouchi等報道，將OX40激動劑與放療結合應用，荷瘤鼠在100天總存活率內達到了80％，而單獨應用兩種方式治療的小鼠總存活率為0％。在C57Bl / 6小鼠中，OX40激活抗體與神經膠質瘤放療的臨床前組合獲得了相似的結果；
（5）選擇合適的放射劑量和分次。Marconi等的薈萃分析表明，遠位效應與放療的生物等效劑量有關，BED為60 Gy時遠位效應的發生率可達50％。Lugade等證明了15 Gy單劑量方案比分次放療方案可產生更多的腫瘤浸潤T細胞。 Siva等報告指出，單次劑量12 Gy的放療與免疫療法結合使用並不會滅活靶區內免疫效應細胞（T細胞和NK細胞），不會對遠位效應產生負面影響。在一項基於鼠肺癌模型的研究中，採用10Gy×5次的放療方案比採用2Gy×12次方案能產生更強的遠位效應。在鼠黑色素瘤模型中，Schaue等發現7.5 Gy/次的放射劑量可產生最佳的腫瘤控制和抗腫瘤免疫反應。基於這些發現，與傳統放療的常規分割照射相比，較高的分割劑量或消融水平的劑量更有利於增強抗腫瘤免疫反應。
圖2 放療對腫瘤微環境的影響
結論：放射免疫聯合療法的優點在於實現了兩種抗腫瘤療效的相加或協同。然而免疫治療在臨床實踐中僅僅是最近5年來才成為腫瘤治療的常規技術，放療和免疫檢查點抑制劑聯合使用的確切效果、應用時機與次序、最佳放療劑量與分次、降低不良反應的措施等因素，尚需臨床療效的進一步驗證。人們可以預期，通過放療實現腫瘤原位疫苗的自動接種，聯合免疫檢查點抑制劑等新型免疫治療藥物引發全身抗腫瘤免疫效應，該組合療法有希望未來成為難治性進展期腫瘤的常規性方案。
修改：劉寶瑞（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心 主任醫師 教授 博導）
參考文獻
Taichiro Goto. Radiation as an In Situ Auto-Vaccination: Current Perspectives and Challenges. Vaccines. 2019, 7(3), 100. doi: 10.3390/vaccines7030100 .
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